色素鑲嵌 (Pigmentary Mosaicism)
- 色素減退與增加皆可呈線狀或節段型態，作為鑲嵌的表現。
- 傳統上分為以下各病，但這些異質性疾病間相當重疊，界線可能模糊。
線狀與區塊狀色素減退／增加 (Linear and Block-Like Hypo- and Hyperpigmentation)
- 同義詞／變異型：linear nevoid hypo- and hyperpigmentation、Blaschkoid dyspigmentation、pigmentary mosaicism、hypomelanosis of Ito（漸成歷史名詞）、linear and whorled nevoid hypermelanosis、segmental pigmentation disorder、incontinentia pigmenti achromians（歷史名詞）。
重點特徵
- 這些是描述性名詞而非特定診斷，背後有多種基因病因。
- 沿 Blaschko 線或呈區塊狀的色素減退或增加，可出生時即明顯或稍後出現。
- 皮膚外侵犯程度不一，可含 CNS、肌肉骨骼與眼部異常。
疾病定義
- 沿 Blaschko 線的色素減退或增加反映表皮鑲嵌，基因病因多樣。
- 區塊狀色素減退或增加（即所謂「segmental pigmentation disorder」）亦推測源自鑲嵌。
- 兩種分布型態中，僅少數病人有相關皮膚外表現。
歷史
- 首篇沿 Blaschko 線色素減退的描述由 Ito 於 1951 年發表，因而有「hypomelanosis of Ito」之名。
- 此詞漸成歷史，應保留給因皮膚以外組織也有鑲嵌異常而出現皮膚外表現的病人。
流行病學
- 線狀與區塊狀色素改變影響兩性，在深色皮膚較易看見。
- 型態化的色素減退／增加區可出生時明顯，或在兒童期才顯現（尤其淺色皮膚者）。
遺傳與致病機轉
- Blaschko 線狀色素減退／增加的基因病因多樣：
- 鑲嵌染色體改變（可達 50% 病例；如 trisomy 18 或 20）
- 點突變（如 MTOR）
- 生殖細胞 X 性聯疾病（如 Börjeson-Forssman-Lehmann 症候群）
- 罕見的嵌合 (chimerism)
- 沿 Blaschko 線的窄帶型態被認為反映角質細胞層次的鑲嵌，色素改變源自改變後的角質細胞與鄰近黑色素細胞的交互作用。
- 支持證據：在 Blaschko 線狀色素增加病人中找到主要由角質細胞表現的基因（如 TP63、KITLG）的受精後突變。
臨床表現
- 沿 Blaschko 線的色素減退／增加條紋與漩渦可出現於任何體表，單側或雙側。
- 偶可見疊加的黑子、多毛與禿髮。
- 在三級轉診中心兒童皮膚科就診的 Blaschko 線狀色素減退／增加兒童中，只有一小部分（<15–30%）有皮膚外異常，且通常在嬰兒期即顯現。
- 皮膚外異常變異極大，取決於基因病因與受影響組織；最常涉及 CNS、眼、肌肉骨骼系統。
- 近期一系列研究：Blaschko 線狀色素減退影響 5 個身體區域中 ≥4 個者，神經發育異常顯著多於影響 <3 個者。
- 區塊狀色素減退／增加好發軀幹，但任何部位皆可；中線分界在腹側較背側常見，側邊界通常較不清楚。
- 節段性色素增加偶與淡紅粉色毛細血管畸形共存（「phakomatosis melanorosea」）。
- 區塊狀者相關皮膚外表現不常見，僅影響 <2–5% 病人。
- 部分病人同時有色素減退與增加的線狀條紋，或線狀與區塊狀色素減退並存；侵犯範圍大時可能難以判定較亮或較暗的皮膚才是背景色。
相關症候群
- 鑲嵌活化性 MTOR 突變是 Blaschko 線狀色素減退最常見的已知單基因病因。
- 近期法國 71 例「hypomelanosis of Ito」系列中，15 例 (21%) 帶鑲嵌 MTOR 突變。
- 其他表現可含巨頭、（半）腦巨大症、智能障礙、癲癇、顏面畸形、眼部異常、不對稱過度生長。
- RHOA 相關神經表皮症候群：鑲嵌突變使一個 RAS 相關 Rho GTPase 失活。
- 臨床特徵：Blaschko 線狀色素減退、瘢痕性禿髮、腦白質病變（通常無症狀）、顏面畸形、半身發育不全，以及指趾、牙齒、眼部異常。
- Pallister-Killian 症候群：鑲嵌 tetrasomy 12p，通常源自親代生殖腺鑲嵌；為獨立疾病，表現為沿 Blaschko 線或不規則型態的色素減退。
- 其他皮膚表現：額顳部禿髮、少汗。
- 皮膚外特徵：顏面畸形、智能障礙、第一指趾寬大，以及心臟、腎、泌尿生殖、胃腸道異常。
- 葉狀色素減退 (phylloid hypomelanosis)：呈葉狀與花形的獨立疾病，源自涉及第 13 號染色體的鑲嵌 copy number variation。
- 其他特徵：微血管擴張性斑、濃眉、長睫毛、智能障礙、胼胝體缺失、傳導性聽力喪失、缺損 (colobomas)、指趾異常。
- 亦有少數葉狀色素增加病例報告，皮膚外表現不一，底層為鑲嵌染色體異常（如涉及 5p）。
病理
- 色素減退皮膚可外觀正常或黑色素細胞數目減少。
- 色素增加皮膚顯示表皮色素增加。
鑑別診斷
- 區塊狀色素增加需考慮：McCune–Albright 症候群（病灶通常較深、界線鋒利，沿寬 Blaschko 線分布）、大型 CALM、Becker 痣、早期 nevus spilus。
- 區塊狀色素減退通常可與節段型白斑症的完全去色素病灶區分。
評估與處置
- 應詳細問診與理學檢查評估皮膚外侵犯，並依異常發現和／或辨識出的特定症候群導引進一步檢查。
- 生長與發展應與兒科醫師共同追蹤。
- 有皮膚外異常者，找出底層基因改變可更好理解整體診斷、導引進一步評估，並可能影響未來家庭計畫。
- 例：涉及生殖腺的鑲嵌 MTOR 突變與 Smith-Kingsmore 症候群的傳遞有關（該症候群因異合子生殖細胞 MTOR 突變造成腦巨大症、癲癇、智能障礙）。
- 辨識基因病因也可作為標靶治療（如 sirolimus 或其他 mTOR 抑制劑）的依據。
- 鑲嵌突變有時存在於周邊血，但受影響組織（如皮膚切片）更可能含突變細胞。
- 若未懷疑特定單基因疾病，基因檢測應從評估染色體鑲嵌開始，可用微陣列檢測（如 SNP array 或 array comparative genomic hybridization, CGH）。
- 若血液樣本 DNA 的初步評估無診斷結果，可改用受影響皮膚 4 mm punch 切片萃取的 DNA 重做。
- 皮膚切片一般比細胞遺傳實驗室常規做的纖維母細胞培養產出率更高，因為突變可能不存在於該細胞型別。
- 有條件時角質細胞培養可有用；whole exome 或 whole genome sequencing 是另一檢測選項。
無色素痣 (Nevus Depigmentosus)
- 另一種被認為反映皮膚鑲嵌的色素減退病灶。
- 但範圍侷限，一般無皮膚外相關表現。
- 最常見表現為侷限性斑片，周邊裂解成較小的斑，像潑灑的顏料。
- 典型出生時即明顯，但有時在兒童期後期才顯現（尤其淺色皮膚者）。
圖 62-17：帶鑲嵌 RHOA 突變兒童足部與腿部的 Blaschko 線狀色素減退。