女性多毛症 (Hirsutism)
定義
- 女性在雄性素依賴部位（上唇、下巴、胸骨中線、腹部、背部、臀部）出現過多終毛，呈男性分布型。
- 反映高雄性素血症 (hyperandrogenemia) 或標的器官對雄性素反應增強。
- 高雄性素其他表徵：痤瘡、女性型雄性禿、月經不規則、男性化 (virilization)。
- 男性化不常見，見於較嚴重高雄性素血症：聲音低沉、陰莖狀陰蒂增大 (clitoromegaly)、肌肉量增加、男性型脫髮。
流行病學
- 以 modified Ferriman–Gallwey (mFG) 評分異常定義，影響一般族群約 5%–10% 生育年齡女性，停經後女性罕見。
- 北美女性研究：35% 白線 (linea alba) 有終毛、17% 乳暈周圍、16% 腰薦部、10% 上陰毛三角。
- 停經前 hirsutism 女性中 >80% 有雄性素過多，其中約 70%–80% 為多囊性卵巢症候群 (PCOS)。
- 無高雄性素血症者屬自體性（體質性）hirsutism，通常較輕。
- 其他成因：藥物、非典型先天性腎上腺增生 (NCAH)、其他內分泌病、罕見的雄性素分泌腫瘤（腎上腺或卵巢；<0.3%）。
- 快速發作或有男性化徵象者較可能為雄性素分泌腫瘤。
臨床型別
自體性（體質性）hirsutism
- 排除性診斷：月經正常、超音波卵巢正常、無其他病因證據；雄性素通常正常，偶輕微升高。
- 可能因素：周邊雄性素活性改變、肥胖；可為家族性。
- 佔所有 hirsutism 女性約 5%–20%，輕度 hirsutism 中佔 50%。
- SAHA 症候群：皮脂溢 (seborrhea)、痤瘡 (acne)、多毛 (hirsutism)、雄性禿 (androgenetic alopecia)，伴血中雄性素（睪固酮、DHEAS）輕度上升。
卵巢型 hirsutism
- 分非腫瘤性與腫瘤性。非腫瘤性含 PCOS（停經前最常見）與卵巢過度黃體化 (ovarian hyperthecosis，典型停經後)。
- 惡性卵巢腫瘤較易表現為突發 hirsutism、男性化與睪固酮顯著升高。
多囊性卵巢症候群 (PCOS)
- Stein 與 Leventhal 於 1935 年首述；影響約 5%–15% 生育年齡女性。
- Rotterdam 標準三大特徵：(1) 稀少或無排卵週期；(2) 臨床或生化的高雄性素徵象；(3) 超音波多囊性卵巢。診斷需符合其中兩項並排除其他 hirsutism 病因。
- 生化：FSH 下降、LH 上升，血中 estrone 與睪固酮升高；偶 prolactin 亦升高。
- 初經正常後出現持續稀經或無月經，常伴不孕。痤瘡見於 70%、hirsutism 見於 90%。
- Hirsutism 多為側面型（乳房、臉與頸側面）加上腹部中央；常見女性型或男性型雄性禿，但無生殖器男性化徵象。
- 至少 50% 肥胖；部分因胰島素抗性出現黑色棘皮症與皮膚垂疣 (acrochordons)。
- 卵巢大、表面珍珠灰、囊壁增厚，囊泡伴內層 theca 增生，granulosa 無活性徵象。
- 併發症風險高：胰島素抗性、血脂異常、高血壓、肥胖（代謝症候群成分）→ 動脈硬化心血管疾病風險上升。應依風險篩檢並追蹤非酒精性脂肪肝（現稱代謝功能失調相關脂肪性肝病）、睡眠呼吸中止、子宮內膜癌、情緒障礙。
- 胰島素抗性也常見於非肥胖的 PCOS 病人。
- HAIR-AN 症候群（高雄性素血症 + 胰島素抗性 + 黑色棘皮症）現視為 PCOS 較嚴重亞型，更易導致第 2 型糖尿病、高血壓與心血管疾病。
- 常為家族性但明顯異質；候選基因包括編碼 CYP17、CYP11A1 與 insulin receptor substrate 1 者。
卵巢過度黃體化 (ovarian hyperthecosis)
- 罕見，主要見於停經後女性；嚴重高雄性素與胰島素抗性。
- 機轉：卵巢間質細胞分化為具類固醇生成活性的黃體化 theca 細胞，過度產生睪固酮。
- 表現痤瘡、hirsutism，常有男性化；血中睪固酮大幅升高，導致周邊 estrogen 生成增加 → 子宮內膜癌風險上升。
雄性素分泌型卵巢腫瘤
- Sertoli–Leydig 細胞瘤、Leydig 細胞瘤、類固醇細胞瘤、granulosa 細胞瘤；佔所有卵巢腫瘤 <5%，血中睪固酮可顯著升高。
- 典型突然發作、快速進展的男性化加上 hirsutism。
腎上腺型 hirsutism
先天性腎上腺增生 (CAH)
- 一群體染色體隱性疾病，因腎上腺荷爾蒙合成酵素基因缺陷。
- 最常見（≥95%）為 21-hydroxylase 缺乏 (21-OHD)，源自 CYP21A2 突變。
- 典型（嚴重）型 21-OHD CAH 發生率全球約 1:15 000 活產；非典型（較輕）型盛行率約 1:200 至 1:2000，於 Ashkenazi 猶太、中東、印度裔女性較常見。
- 其他罕見型：11β-hydroxylase 與 3β-hydroxysteroid dehydrogenase 缺陷。
- 典型 CAH 於出生前 2 週表現脫水與電解質異常（失鈉），約 75% 患兒因 aldosterone 與 cortisol 缺乏；女嬰（失鈉型與單純男性化型）典型有外生殖器不明；男嬰可見生殖器、屈側與掌蹠紋輕微色素增加。
- 美國等多國以 17-hydroxyprogesterone 升高作新生兒普篩，故患兒少見於皮膚科。
非典型 CAH (NCAH)
- 出生後發病，典型於兒童期或成年早期；17-hydroxyprogesterone 升高但不足以被新生兒篩檢偵測。
- 約 40%–60% 的 NCAH 女性僅以 hirsutism 表現；NCAH 佔所有 hirsutism 女性約 4%。
- 兒童最常見表現為過早陰毛生長 (premature pubarche)；青少女與成年女性常出現痤瘡、雄性禿、月經不規則、不孕與 hirsutism。
- 可見多囊性卵巢形態；男性化在 NCAH 比 PCOS 更常見，但區分兩者典型仍需測血中 17-hydroxyprogesterone。
男性化型腎上腺腺瘤與癌
- 多發生於停經後女性，可致 hirsutism 與男性化快速發作與進展。
- 雄性素分泌型腺癌比腺瘤更常見，典型同時產生雄性素與 cortisol。
- 可伴痤瘡、雄性禿、無月經、Cushing 症候群特徵；血中睪固酮與 DHEAS 顯著升高，cortisol 亦可升高。
其他內分泌病
- Cushing 症候群：血漿 ACTH 高（腦下垂體過度分泌或「異位 ACTH 症候群」）或幾近缺乏（腎上腺原發結節性增生、腺瘤、腺癌）。所有病人 cortisol 升高 → 中央型肥胖伴「月亮臉」「水牛肩」、高血壓、糖耐量不良、紫色條紋、瘀青。腎上腺增生（多因腦下垂體腺瘤過度刺激）或腺瘤起病隱伏；腎上腺癌或惡性腫瘤異位 ACTH 則表現較快。若雄性素明顯分泌（腺瘤非典型情形），則出現男性化與 hirsutism。
- 高泌乳素血症 (hyperprolactinemia)：hirsutism 為罕見表現；最常因腦下垂體腺瘤與藥物（如多巴胺拮抗劑）。<50 歲女性有乳汁分泌 (galactorrhea) 加稀經、無月經或不孕（「amenorrhea–galactorrhea syndrome」）時應考慮。
- 肢端肥大症 (acromegaly)：生長激素過度分泌（多為腦下垂體腺瘤）；GH 與 IGF-1 升高導致多組織器官過度生長，皮膚增厚、手足變大、下顎過大、巨舌。皮膚表現可含 hirsutism、hypertrichosis、多汗、黑色棘皮症、皮膚垂疣、頭皮腦紋狀 (cutis verticis gyrata)。
- 甲狀腺功能異常：干擾性荷爾蒙代謝致月經不規則；甲狀腺低能亦可致卵巢囊性變化與 SHBG 下降 → 游離睪固酮增加。
- 嚴重胰島素抗性疾病（肥胖相關、insulin receptor 突變 [type A syndrome]、抗 insulin receptor 抗體 [type B syndrome]）：常伴高雄性素、hirsutism 甚至男性化。顯著高胰島素血症經卵巢 theca 細胞上的 insulin 與 IGF-1 受體造成卵巢高雄性素；insulin 亦降低 SHBG 使游離睪固酮增加；超音波常呈多囊型。
- 懷孕女性可因卵巢與胎盤產生雄性素而出現 hirsutism。
藥物誘發 hirsutism
- 多種藥物相關（見 Table 70.6）；找出並停用致病藥物通常可逆轉。
診斷
- 屬臨床診斷，並為高雄性素疾病的可能指標（可能需治療，並有代謝症候群或生育問題等共病）。
- 停經前女性應計算 mFG 分數並評估相關表現。
- 病史重點：發病年齡（停經前 vs 後）、進展（快 vs 慢）、情緒與社會心理衝擊、月經史（稀經／無月經）、用藥、共病（如胰島素抗性疾病）、族裔、家族史。
- 理學檢查：確認為真正 hirsutism（非 hypertrichosis）及其嚴重度；評估其他高雄性素表現（痤瘡、雄性禿）、男性化、黑色棘皮症、中央型肥胖，以及其他相關內分泌病表現。
- 突發且快速進展或出現男性化 → 懷疑較嚴重的雄性素過多原因（如雄性素分泌腫瘤）。
- 停經前女性最可能為 PCOS、自體性 hirsutism 或 NCAH；停經後新發者更可能為雄性素分泌腫瘤或卵巢過度黃體化。
檢驗
- 停經前女性：建議先測血中總睪固酮 (total testosterone)。
- 視族裔或家族史屬 NCAH 高風險者加測 17-hydroxyprogesterone；經陰道骨盆超音波評估 PCOS。
- 服用口服避孕藥 (OCP) 或 spironolactone 者檢驗結果不可靠；若須評估，建議停藥至少 8–12 週。
- 停經後女性最有用的檢驗為血中總睪固酮與 DHEAS。
- 總睪固酮 >150 ng/dl 提示雄性素分泌腫瘤；睪固酮愈高典型愈傾向卵巢來源。
- DHEAS >700 mcg/dl 提示腎上腺來源。
- PCOS 或 NCAH 造成的高雄性素可延續至停經後；若先前未查應考慮測 17-hydroxyprogesterone。
治療
- 評估 hirsutism 對生活品質的影響；不論 mFG 分數，只要造成困擾（「病人在意的 (patient-important)」hirsutism）即應治療。
- 停經前與停經後皆採全身性藥物治療＋直接除毛法併用。
- 卵巢過度黃體化可考慮雙側卵巢切除；卵巢與腎上腺腫瘤通常需手術。
全身性治療
- 2018 年 Endocrine Society 指引：停經前「病人在意的」hirsutism 在美容處理後仍持續者，先以全身藥物治療。
- 第一線：合併型雌激素–黃體素口服避孕藥 (cOCP)（前提為不急於生育且無禁忌症：靜脈血栓栓塞 [VTE] 病史、遺傳性血栓體質、>35 歲吸菸、有預兆型偏頭痛、雌激素依賴性腫瘤）。
- 機轉：抑制 LH 分泌→減少卵巢雄性素生成；並刺激 SHBG 生成→降低循環游離雄性素。
- 指引依療效統合分析未特別推薦某一種 cOCP。含抗雄性素黃體素者（drospirenone、cyproterone acetate〔美國無〕）在部分研究稍降 mFG 分數更多，但差異被認為無臨床重要性。
- VTE 高風險者（肥胖、年齡 ≥40 歲）建議選用最低有效劑量 **ethinyl estradiol（通常 20 mcg）**加低 VTE 風險黃體素（norgestimate、norethindrone）。
- Levonorgestrel 雖 VTE 風險低，但為最具雄性素作用的黃體素且可能有不良代謝效應，較不適合 PCOS 病人。
- cOCP 6 個月未達臨床反應 → 加抗雄性素（如 spironolactone）。調整劑量或換藥前建議至少試用 6 個月。
- 除非有足夠避孕措施，不建議單用抗雄性素（對發育中胎兒的風險）。
- Hirsutism 嚴重或先前 cOCP 無效者，可考慮起始即 cOCP 加抗雄性素。
- Flutamide 與 bicalutamide 為非類固醇雄性素受體阻斷劑（核准用於前立腺癌）；兩者皆曾用於 hirsutism，但 flutamide 因肝毒性潛力較高而不建議用於此適應症。
- 降胰島素藥物（如 metformin）作為 hirsutism 單一療法未顯示療效。
- 肥胖的 hirsutism 女性皆建議生活型態調整（飲食、運動）。
- NCAH：對 cOCP ± 抗雄性素反應不佳的 hirsutism，或需誘導排卵時，可用糖皮質素。
- 停經後、無雄性素分泌腫瘤證據的「病人在意的」hirsutism：典型為抗雄性素加直接除毛法。
外用治療
- 外用抗雄性素（canrenone〔spironolactone 活性代謝物〕、finasteride）因療效證據有限，一般不建議。新的外用抗雄性素 clascoterone 已核准治療痤瘡，但尚未研究於 hirsutism。
- Eflornithine HCL 13.9% cream：FDA 核准用於減少女性不想要的臉部毛髮；原廠已於 2023 年停產。
- 機轉：不可逆抑制 ornithine decarboxylase（毛囊 polyamine 合成的速率限制步驟酵素）。
- 594 位女性隨機賦形劑對照研究顯示可減少毛髮長度與質量約 25%。
- 因其減緩生長而非除毛，最好與其他直接除毛法（雷射或 IPL）合用。療效需達 8 週才明顯；停用後毛髮漸回治療前水準。
直接除毛法
- 脫毛 (depilation)：去除皮面以上部分毛髮 — 修剪、剃除、dermaplaning、化學脫毛劑。
- 剃除簡單便宜但須頻繁進行、可致皮膚刺激；剃除不會改變毛髮質地、顏色或生長速率，但再生時鈍端造成毛髮變粗的錯覺。
- 化學脫毛劑以打斷雙硫鍵溶解毛幹，可用於大面積，但常刺激皮膚。
- 除毛 (epilation)：去除整根毛幹，效果通常較 depilation 持久。
- 暫時性：拔除、線刮 (threading)、蜜蠟、糖蠟 — 有效但疼痛，大面積不實用。
- 可能永久性：電解除毛 (electrolysis) 與光除毛（雷射或 IPL）。電解有效但疼痛、耗時，不適用大面積。
- 光除毛為長期除毛的首選：光脈衝被黑色素吸收，經熱損傷破壞色素性終毛毛囊。系統含 alexandrite、diode、Nd:YAG 雷射與各種 IPL，依膚色與毛色選擇。臨床試驗顯示減毛約 40%–80%（依裝置與治療次數）。
- 對金髮、白髮、灰髮無效；昂貴且疼痛；副作用含色素變化，罕見疤痕或反常性多毛 (paradoxical hypertrichosis)。
圖 70-11：modified Ferriman–Gallwey (mFG) 多毛評分系統的九個評估部位；每區 0–4 分加總（0＝無終毛、1＝極少、2＝多於極少但未達男性、3＝相當於毛髮不多的男性、4＝相當於毛髮很多的男性）。定義 hirsutism 的總分依種族／族裔不同：美英白人或黑人女性 ≥8（8–15 輕度、16–25 中度、>25 重度）；地中海、中東、西班牙裔 ≥9–10；南美洲 ≥6；亞洲女性從漢族中國女性 ≥2 到華南女性 ≥7。
表 70-6：hirsutism 的分類；較常見者以粗體標示。
表 70-8：hirsutism 與高雄性素的全身性藥物治療與臨床情境。NCAH＝非典型先天性腎上腺增生；VTE＝靜脈血栓栓塞。