漢生病（痲瘋）(HANSEN DISEASE [LEPROSY])
重點特徵
- 由 Mycobacterium leprae 或 M. lepromatosis 造成的慢性感染病；這些細胞質內細菌寄生於巨噬細胞與 Schwann 細胞。
- 緩慢進展，特徵為肉芽腫與嗜神經性 (neurotropism)，偏好皮膚與周邊神經。
- 原發皮膚病灶為紅斑性或色素減退，且常喪失感覺 (anesthetic)。
- 依反映免疫程度／型態的臨床病理發現，分為兩大型：
- 痲瘋型 (lepromatous)：以 Th2 反應為主。
- 結核型 (tuberculoid)：以 Th1 反應為主。
- 痲瘋型真皮內有大量微生物；結核型只有極少數微生物。
定義與全球分布
- WHO 將漢生病歸類為**「被忽視的熱帶病 (neglected tropical disease)」**，在若干低收入國家為公衛問題。
- 曾為全球分布，現主要見於亞洲、非洲、中南美洲的熱帶與亞熱帶地區。
- 早期診斷與及時治療是控制此病的關鍵。
歷史
- 最早的文字描述可追溯至印度西元前 600 年，中國與日本西元前 200 年。
- 聖經中提到的許多病例實際上可能是乾癬、白斑或其他皮膚疾病，而非痲瘋。
- 最早的科學證據來自西元前二世紀的一具埃及骨骸與西元五世紀的兩具科普特木乃伊。
- 一種理論認為痲瘋是由亞歷山大大帝的士兵在西元前 327 至 326 年自印度帶入地中海盆地，之後散布於希臘與羅馬帝國。
- 近期比較基因體學研究顯示現存所有痲瘋病例皆可歸因於單一株系 (single clone)，疾病似源起於近東或東非。
- 中世紀在歐洲達到流行規模，之後隨十五世紀末與十六世紀的探險浪潮傳入新世界。
- 不論地理位置，患者常被社群與家人排斥。
- 十九世紀 Danielssen 與 Boeck 提供第一份現代描述；1870 年代第三位挪威人 Gerhard Henrik Armauer Hansen 鑑定出 M. leprae。
- 現今常用「漢生病」一詞，可能有助降低此感染帶來的汙名。
- Mitsuda 於 1919 年創建痲瘋皮膚試驗；1942 年報告磺胺類 (sulfones) 在痲瘋治療中的價值；1966 年 Ridley 與 Jopling 提出基於病人免疫狀態的分類。
流行病學
- 1980 年代初估計全球有 1100 萬至 1500 萬人罹病。
- 多重藥物治療 (multidrug therapy, MDT) 導入後患者人數大幅減少：
- 每年新病例由 2003 年 >500 000 降至 2021 年 <150 000。
- 全球僅剩約 130 000 名需治療的病人。
- 但 <15 歲病人的發生率仍相對偏高。
- WHO 目標為盛行率 <1 例／10 000 人，除少數國家外皆已達成。
- 2021 年巴西（尤其西亞馬遜地區）、印度、印尼合計約占新病例的 75%；其他高感染率國家主要位於東南亞與非洲。
- 美國每年報告約 150–200 例新病例；近期證據顯示漢生病可能在佛羅里達州為地方流行。
- 男女受影響程度相等，但痲瘋型在男性較常見（約 1.5：1）。
- 影響所有種族與年齡，發生率最高在 10–15 歲與 30–60 歲。
- 罹病關鍵因子：易感者（如具遺傳傾向）與具傳染力者（如多菌型病人）的密切接觸。
- 自家戶接觸者取得疾病的風險為 25%，強調住家防治的公衛重要性。
- 潛伏期差異極大，數個月至 >30 年，但通常為 4–10 年。
- M. leprae 主要由多菌型病人經鼻與口飛沫傳播，經糜爛皮膚傳播則少得多。
動物宿主與人畜共通性
- 雖主要影響人類，但可見於九帶犁鼻犰狳 (nine-banded armadillos)（美國南部自德州至佛羅里達、巴西）與紅松鼠 (red squirrels)（不列顛群島）。
- 一項研究中，美國東南部約 40% 的漢生病病人感染的是與野生犰狳相關的兩種 M. leprae 基因型之一，提示此區域漢生病為人畜共通疾病。
致病機轉
微生物特性
- M. leprae 與 M. lepromatosis 為極小、略彎的桿菌，特徵性抗酸。
- 絕對細胞內微生物，偏好巨噬細胞與 Schwann 細胞。
- 主要侵犯部位：周邊神經、皮膚、黏膜、骨骼、內臟（睪丸、肝）。
- 動物模式中，這些桿菌在 27–33°C 生長最好，因此偏好身體較涼的區域（鼻、睪丸、耳垂），以及周邊神經接近皮膚的部位。
遺傳易感性
- 多數暴露者不發病，說明易感性／抵抗力有變異，取決於遺傳與環境因素。
- HLA 型：HLA-DR2 與 HLA-DR3 者較易發展結核型；HLA-DQ1 者較易發展痲瘋型。
- 與整體易感性或特定型態相關的基因多型性：IL-6、IL-10、IL-12、IL-17A/F、TNF、lymphotoxin-α（低產量等位基因與早發漢生病相關）、IL-23 受體、維生素 D 受體 (VDR)、Toll-like receptors (TLR) 1 與 2。
- 相關遺傳因子在不同族群有異：
- 越南與巴西族群：PRKN（編碼 Parkin，一種 E3 ubiquitin 蛋白連接酶）與 PACRG 共享調控區的變異與易感性相關。
- 中國族群 GWAS：NOD2（nucleotide-binding oligomerization domain containing 2）路徑蛋白編碼基因的變異與易感性相關，尤其多菌型。
- NOD2 路徑、VDR、TLRs、Parkin 在先天免疫反應中扮演關鍵角色；其他相關基因編碼蛋白包括 MBL（mannose-binding lectin）、MRC1（mannose receptor C-type 1）、SLC11A1、KIR（killer cell immunoglobulin-like receptor）。
- TLRs、NOD2、MRC1 與自噬 (autophagy) 調節相關；Parkin 與 LRRK2 參與宿主細胞凋亡的調節。
免疫譜系
- 漢生病表現存在於臨床−免疫譜系上：
- 結核型：具專一細胞媒介免疫 (CMI)，反映在痲瘋素試驗 (lepromin test, Mitsuda reaction) 陽性。
- 痲瘋型：痲瘋素試驗陰性、CMI 極少，而體液免疫增強。例如針對 M. leprae 專一抗原 phenolic glycolipid-1 (PGL-1) 的血中抗體濃度在痲瘋型最高。
- 巨噬細胞在清除 M. leprae 中扮演重要角色：活化第一型干擾素 (IFN) 反應，並產生 IL-1、TNF、IL-12。
- 結核型病人維持此發炎反應與有效 CMI：呈 Th1 CD4+ T 細胞反應，產生 IL-2、IFN-γ（第二型 IFN）、lymphotoxin-α；並有 CD8+ 細胞毒性 T 細胞、γ/δ T 細胞、CD1a 限制型 T 細胞、Th17 細胞參與。
- 痲瘋型病人以 Th2 反應為主，釋放 IL-4、IL-5、IL-10、IL-13，這些細胞激素抑制巨噬細胞活性；並以 CD4+ 調節性 T 細胞、CD8+ 抑制性 T 細胞、第一型 IFN 為主。
- M. leprae 細胞壁含脂質複合物（包括 PGL-1），可能抑制 T 細胞反應與 IFN-γ 產生，並促成該微生物經laminin-2 依賴路徑侵入 Schwann 細胞。
- 表現抗微生物蛋白 granulysin 的 CD4+ T 細胞在結核型病灶的頻率為痲瘋型的六倍。
- 結核型病灶亦有較強的 TLR2 與 TLR1 表現，其活化可誘導巨噬細胞與樹狀細胞分化。
- CD1b+ 樹狀細胞（促進 T 細胞活化與促發炎細胞激素分泌）在痲瘋型病灶中未被偵測到；這些病灶反而有 leukocyte immunoglobulin-like receptor (LIR) 家族基因上調。
- LIR-7 已證實可經多種機制抑制先天宿主防禦，包括阻斷 TLR 觸發的抗微生物活性。
臨床特徵
Ridley–Jopling 分類（基於免疫病理譜系）
- LL（痲瘋型 lepromatous）：免疫反應最無效的一端。
- TT（結核型 tuberculoid）：CMI 強的一端。
- 中間三型邊界型 (borderline)：
- BL（borderline lepromatous）
- BB（borderline–borderline，居中）
- BT（borderline tuberculoid）
WHO 操作性系統
- WHO 診斷漢生病依據至少一項下列主要特徵 (cardinal features)：
- 色素減退或紅斑性皮膚病灶內喪失感覺。
- 周邊神經腫大併感覺喪失與／或無力。
- 裂膚抹片 (slit-skin smear) 或生檢中出現抗酸桿菌。
- 現行 WHO 分類（2017 年修訂）分兩大群：
- 寡菌型痲瘋 (paucibacillary, PB)：1 至 5 個皮膚病灶，且在評估時裂膚抹片或生檢未證實有桿菌。
- 多菌型痲瘋 (multibacillary, MB)：>5 個皮膚病灶，或神經侵犯（純神經炎或伴任意數目皮膚病灶），或裂膚抹片或生檢中出現桿菌（伴任意數目皮膚病灶）。
- 此分類為全球普遍採用。
神經檢查
- 某些周邊神經較常受影響，主要因其位置較表淺。
- 觸診這些神經是漢生病病人理學檢查不可或缺的部分。
- 臨床醫師應判定是否有痛覺、溫度覺與／或觸覺下降。
- 另須檢視神經病變變化（肌肉萎縮、第四與第五指屈曲攣縮）、血管運動改變、分泌障礙（皮膚與眼睛乾燥）。
痲瘋型 (Lepromatous, LL)
- 細胞免疫最少、桿菌數最多的型式。
- 初期特徵為多發、界線不清的紅斑性小斑、小結節、結節與斑塊。
- 病灶廣泛且分布通常對稱；最常侵犯臉部、臀部、四肢。
- 前額皮膚浸潤可導致獅面 (leonine facies)。
- 其他徵象與晚期後遺症：眉毛脫落 (madarosis)、鞍鼻 (saddle nose)、雙耳垂浸潤、下肢後天魚鱗症 (acquired ichthyosis)。
- 可出現襪套或手套式分布的感覺喪失，常伴周邊神經腫大與神經病變變化。
- 嚴重病例有時出現眼部表現：閉眼不全 (lagophthalmos)（因顏面神經分支受侵犯）、角膜與結膜感覺喪失（因三叉神經分支受侵犯）。
變異型
- 組織細胞樣痲瘋 (histoid leprosy)：臨床上獨特的多菌型，部分作者歸為痲瘋型的變異；特徵為出現類皮膚纖維瘤 (dermatofibroma-like) 的小結節與結節。
- Lucio 痲瘋 (Lucio leprosy)：非結節性、瀰漫型的痲瘋型痲瘋，最常見於墨西哥與中美洲，源於 M. lepromatosis 感染。
邊界型 (Borderline)
- 特徵介於譜系兩端之間；皮膚與周邊神經表現的嚴重度取決於病人「傾向」痲瘋端 (BL) 或結核端 (BT)。
- BT：皮膚病灶通常不對稱，典型比結核型較大且邊界較不清；受影響區域感覺減退且排汗減少。
- BB：特徵性表現為環狀斑塊，可呈「瑞士乳酪 (Swiss cheese)」外觀。
- BL：皮膚病灶較多且對稱，型態多樣。
結核型 (Tuberculoid, TT)
- 通常表現為少數斑片或斑塊，邊界清晰、略隆起。
- 病灶顏色從紅斑至色素減退；色素減退在深膚色病人尤其常見。
- 病灶內禿髮與感覺喪失或感覺減退可作為診斷線索。
- 可見單側神經病變變化，尤其四肢（如指骨吸收 digital resorption）。
- 偶爾只有神經侵犯（「純神經型痲瘋 pure neuritic [neural] leprosy」）。
痲瘋反應 (Leprosy Reactions)
- 反應的發生使病程複雜化，見於約 30%–50% 病人，尤其治療期間。
- 特徵為急性發炎，可在治療前、中、後突然出現。
- 第 1 型反應：可影響任何型漢生病病人（除早期未定型 indeterminate），但偏好邊界型類別。
- 第 2 型反應：最常發生於痲瘋型或 BL 痲瘋。
- 除抗微生物藥物投予之外，最常見的反應觸發因子為懷孕、其他感染、精神壓力。
第 1 型（逆轉 reversal）反應
- 源於病人免疫狀態的改變，常伴神經炎 (neuritis)。
- 當細胞媒介免疫上升時，稱為**「升級 (upgrading)」反應**。
- 治療：口服 prednisone。
第 2 型反應
- 源於免疫複合體形成併嗜中性球徵召。
- 可造成皮膚與全身性小血管血管炎（如痲瘋性結節性紅斑 erythema nodosum leprosum, ENL）。
- 治療：thalidomide 為主要療法。
Lucio 現象 (Lucio Phenomenon)
- 瀰漫型痲瘋型痲瘋病人（通常來自中南美洲）可發生。
- 為一種反應狀態，特徵為伴抗磷脂質抗體的血栓，加上血管病變與／或壞死性皮膚小血管血管炎。
- 治療：亦建議全身性皮質類固醇。
就全球而言，漢生病是皮膚血管炎的常見原因，尤其在低收入國家。
病理與實驗室評估
三種基本組織病理型態
痲瘋型 (Lepromatous)
- 浸潤可見於真皮、皮下、淋巴結、腹部器官（腎、肝）、睪丸、骨髓。
- 浸潤含 Virchow 細胞：細胞質內有大量桿菌與脂滴的巨噬細胞；H&E 染色下呈泡沫狀 (foamy) 外觀。
- 桿菌可用 Fite–Faraco 染色（較敏感）或 Ziehl–Neelsen 染色偵測，兩者皆將桿菌染成亮紅色。
- 桿菌通常稀少的病灶，建議至少檢查六張切片才宣告陰性。
- **一條正常外觀的真皮帶（Unna band 或 Grenz zone）**將表皮與真皮浸潤分隔；浸潤由漿細胞與少數淋巴球，加上含 **globi（桿菌團塊）**的泡沫狀巨噬細胞組成。
- 治療成功後微生物碎裂並變為顆粒狀。
- 皮膚神經呈神經外膜層疊 (lamination of perineurium)，形成洋蔥皮 (onion-skin) 外觀。
- 組織細胞樣變異型：界線分明的紡錘細胞增生，含大量桿菌，典型沿細胞長軸排列。
結核型 (Tuberculoid)
- 真皮肉芽腫性浸潤，可呈沿神經走向的線狀型態。
- 上皮樣細胞與 Langhans 巨細胞被淋巴球圍繞。
- 皮膚神經水腫；微生物缺乏或罕見，即使用特殊染色亦然。
- 神經纖維的發炎與碎裂是結核型與肉芽腫病 (sarcoidosis) 及其他肉芽腫性疾病的區別點。
邊界型 (Borderline)
- 兼具痲瘋型（如 Virchow 細胞）與結核型（如肉芽腫）的組織學特徵。
- 何者為主取決於病人屬 BL、BB 或 BT。
未定型 (Indeterminate)
- 組織學上通常難以診斷。
- 只見血管或附屬器周圍斑塊狀的淋巴球或組織細胞浸潤。
- 無肉芽腫、無 Virchow 細胞，微生物通常缺乏。
裂膚抹片 (Slit-Skin Smear)
- 取樣部位：耳垂、肘、膝、皮膚病灶。
- 方法：為避免出血，以檢查者的手指與拇指或以鑷子緊捏一褶皮膚，用手術刀片做一小切口；取得的液體塗抹於玻片並乾燥。
- 抹片通常以 Fite–Faraco 法染色，在 100× 油鏡下尋找（藍色背景上的）紅色桿菌。
- 陽性率：
- 痲瘋型 100%
- 邊界型 75%
- 結核型僅 5%
- 疑似結核型痲瘋的病人尤應取皮膚病灶生檢。
- 若可取得，auramine rhodamine 染色的螢光顯微鏡已證實在皮膚生檢檢體偵測微生物上比 Fite–Faraco 法更敏感。
分子診斷
- PCR 可擴增編碼抗原蛋白的基因（36 kDa proline-rich antigen、Ag85B、16s），以及 M. leprae 或 M. lepromatosis 專一的重複序列 (RLEP region)。
- 分子方法（如分析 RLEP 區）可區分 M. leprae 與 M. lepromatosis，對寡菌型與純神經型痲瘋特別有幫助。
- PCR 亦可用於裂膚抹片，以及新鮮、冷凍或石蠟包埋的皮膚生檢檢體。
- 一項使用 RLEP real-time PCR 的研究中，寡菌型痲瘋病人的 **51 份石蠟包埋皮膚生檢檢體中有 38 份（75%）**偵測到 M. leprae DNA。
- PGL-1 抗原的免疫組織化學染色對寡菌型疾病可能有幫助。
血清學
- 抗 PGL 抗體血清學檢驗僅對多菌型疾病的診斷敏感。
- 但測量這些抗體可協助分類病人、監測治療反應、預測痲瘋反應。
- 血中抗 PGL-1 IgG 與 IgM 抗體濃度在痲瘋型最高，在 BT 或結核型最低（或缺乏），因此代表黴菌樣細菌「負荷量」的標記。
- 抗 PGL-1 IgM 抗體上升亦與反應及神經功能損害相關。
痲瘋素（Mitsuda）試驗
- 皮內注射 0.1 ml 熱殺死 M. leprae 懸浮液。
- 3 至 4 週後注射處形成結節即為陽性，表示病人能對桿菌產生專一細胞媒介反應。
- 提供預後而非診斷資訊。
- 在 TT 與 BT 痲瘋為陽性。
偽陽性檢驗
- 漢生病（尤其 LL 與 BL）是造成以下生物性偽陽性的原因之一：抗核抗體 (ANA)、類風濕因子，以及梅毒的 VDRL 與 FTA-ABS 檢驗。
失能分級（WHO）
- 處置的重要目標是預防失能。
- WHO 將漢生病相關失能分三級：
- Grade 0：保護性感覺正常。
- Grade 1：手、足或眼喪失保護性感覺。
- Grade 2：可見畸形，包括潰瘍、爪形手 (claw hand)、垂足 (foot drop)、骨吸收、閉眼不全。
- 早期偵測神經病變對預防失能至關重要，但漢生病的診斷常延遲 1–2 年。
- 偵測神經損傷的方法：從簡單檢查（棉棒輕觸、單絲 monofilament）到神經傳導檢查、高解析度超音波、MRI。
治療
WHO 2018 指引
- 多重藥物治療的關鍵考量：安全性、有效性、給藥便利性。
- 建議三藥方案：rifampin (rifampicin) ＋ dapsone ＋ clofazimine，適用於所有漢生病病人。
- 寡菌型 (PB)：治療 6 個月。
- 多菌型 (MB)：治療 12 個月。
- 相較於先前指引僅對 PB 用兩種藥（rifampin 與 dapsone），此改變基於三藥有較佳結果、治療簡化（只需一種泡殼包裝），以及降低將 MB 誤分類為 PB 的影響。
- 注意：帶 HLA-B*13-01 多型性的中國病人對 dapsone 過敏反應風險高。
美國 National Hansen Disease Program 建議
- 療程較長：PB 1 年，MB 2 年。
- PB 不用 clofazimine，並可選擇**每日（而非每月）**給予 rifampin。
- PB 病人使用 **rifampin＋ofloxacin＋minocycline（「ROM scheme」）**亦有良好結果，單一病灶者可用單次劑量。
療效與抗藥性
- 多重藥物治療極為有效。
- 重要的是，第一劑之後病人即不再對他人具傳染性。
- 開始治療後生檢檢體中可能發現顆粒狀或串珠狀桿菌，但被視為無活性。
- 在建議療法下復發罕見，在 5–10 年追蹤期間影響 <5% 病人。
- 一項納入 1932 位來自地方流行國家的 MB 病人研究中，8% 病例有對 rifampin、dapsone 與／或 ofloxacin 抗藥性的分子證據。
- 抗藥機轉：對 rifampin 主要因 rpoB（編碼 DNA-directed RNA polymerase β subunit）突變；對 dapsone 主要因 folp1（編碼 dihydropteroate synthase）突變。
替代與未來藥物
- 對第一線藥物抗藥或不耐受時，可用 minocycline、clarithromycin、ofloxacin。
- 未來可能有重要角色的藥物：其他 quinolones（如 moxifloxacin）與 ansamycins。
- Rifapentine（rifampin 衍生物）比 rifampin 有更高的血中最高濃度、更長的血中半衰期、對 M. leprae 更強的殺菌活性。
- moxifloxacin 似比 ofloxacin 更具殺菌力。
- 因此 **rifapentine＋moxifloxacin＋minocycline（PMM）**組合可能優於 ROM。
反應的治療
- 第 1 型（逆轉）反應：口服 prednisone。
- 第 2 型反應（ENL）：thalidomide 為主要療法。
- Lucio 現象：建議全身性皮質類固醇。
- thalidomide 雖仍為第 2 型反應的首選，但致畸胎性是主要限制，且在許多漢生病地方流行國家無法取得。
- Lenalidomide 與 pomalidomide 為 thalidomide 類似物，副作用型態不同（骨髓抑制較多、神經病變較少），對第 2 型反應治療有潛在效用。
- cyclosporine 與 methotrexate 已用於第 1 型與第 2 型反應。
- 第 2 型反應其他可能有益的藥物：phosphodiesterase 4 抑制劑（如 apremilast）、TNF 抑制劑、高劑量 clofazimine、chloroquine、pentoxifylline。
預後與預防
- 漢生病現被視為可治癒、預後良好、存活率極佳的疾病，但仍可造成失能與汙名。
- 儘早診斷並檢查接觸者非常重要，因早期治療可預防失能。
- WHO 2018 指引建議：對漢生病病人的接觸者中成人與 ≥2 歲兒童給予單次劑量 rifampin 化學預防。
- 但成本效益、汙名與抗藥性的顧慮阻礙了實施。
- 單次劑量 rifapentine 亦已證實可預防家戶接觸者罹患漢生病。
- 地方流行國家的醫療專業人員與一般民眾能在初始階段認出漢生病，是降低此病衝擊的關鍵。
圖 75-2：漢生病的臨床−免疫譜系。反映以 T 淋巴球與抗體對 Mycobacterium leprae 反應所測得的潛在宿主免疫。TT：結核型痲瘋；BT：邊界結核型；BB：中間邊界型；BL：邊界痲瘋型；LL：痲瘋型；IFN：干擾素；IL：介白素。
表 75-2：漢生病的分類。LL：痲瘋型痲瘋；BL：邊界痲瘋型；BB：中間邊界型痲瘋；BT：邊界結核型；TT：結核型痲瘋；I：未定型。
表 75-3：兩大類痲瘋反應狀態。第 2 型反應狀態的病人可發生次發性類澱粉沉積症 (secondary amyloidosis)。
表 75-6：WHO 2018 漢生病治療指引。Rifampicin 為 rifampin 的另一名稱。MB：多菌型；PB：寡菌型。