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皮膚結核 (CUTANEOUS TUBERCULOSIS)

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tags皮膚科, cutaneous_tuberculosis, mycobacterium_tuberculosis, lupus_vulgaris, scrofuloderma, tuberculosis_verrucosa_cutis, tuberculids, erythema_induratum, lichen_scrofulosorum, bcg, igra
aliases皮膚結核, Cutaneous Tuberculosis, 尋常狼瘡, 瘰癧性皮膚結核

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皮膚結核 (CUTANEOUS TUBERCULOSIS)

重點特徵

  • 由 Mycobacterium tuberculosis（抗酸與抗酒精桿菌）造成的皮膚感染。
  • 1980 年代末與 1990 年代初結核 (TB) 再度盛行，源於 HIV 疫情、M. tuberculosis 抗藥菌株出現、結核防治工作衰退。
  • 外源性暴露主要產生結核性硬性潰瘍 (tuberculous chancre) 與皮膚疣狀結核 (TB verrucosa cutis)。
  • 內源性感染可導致皮膚結核性淋巴腺膿瘍 (scrofuloderma)、瀰漫型 (miliary) TB、尋常性狼瘡 (lupus vulgaris)。
  • 結核疹 (tuberculids) 包括：小結節壞死性疹 (papulonecrotic eruption)、硬瘡性苔癬 (lichen scrofulosorum)、硬結性紅斑 (erythema induratum)。

背景與歷史

  • TB 自史前時代即影響人類，但 1980 年代末與 1990 年代初全球發生率爆炸性成長，皮膚結核隨之再興。
  • 歸因於：HIV 疫情、M. tuberculosis 抗藥菌株出現、免疫抑制療法使用增加、全球人口遷移增加、結核防治工作衰退，疊加在既有的貧窮與營養不良因素上。
  • 古病理發現提示 M. tuberculosis 感染最早見於埃及西元前 3700 年、歐洲西元前 2500–1500 年；已用 PCR 在古代木乃伊遺骸中偵測到 M. tuberculosis DNA。
  • 1826 年 Laennec 首次以「解剖者疣 (prosector’s wart)」的形式報告皮膚結核。
  • Rokitansky 與 Virchow 隨後詳細描述皮膚結核的組織學特徵。
  • 1882 年 Koch 發現 M. tuberculosis，加上十九世紀描述性病理學的進展，確立皮膚結核為此感染病譜系的一部分。

流行病學

  • M. tuberculosis 致病力不特別強：免疫正常宿主中只有 5% 至 10% 的感染會導致臨床疾病。
  • 全球分布，2021 年有 >600 萬人新診斷 TB。
  • 皮膚侵犯相對不常見，約占 TB 皮膚外表現的 1%–2%。
  • 皮膚結核發生率與肺結核平行，因此在低收入國家與貧困族群較高。
  • 增加 TB 發生與再活化風險的因素：HIV 感染、免疫抑制療法（尤其 TNF 抑制劑）、IL-12/IFN-γ 軸的先天缺陷。

致病機轉

病原

  • M. tuberculosis 為皮膚結核的主要病原。
  • 偶爾 M. bovis 與 **BCG（bacille Calmette–Guérin，M. bovis 的減毒菌株）**可產生皮膚病灶。
  • M. tuberculosis 為不能運動、好氧、不產孢的絲狀桿菌。
  • 為抗酸與抗酒精桿菌，具高脂質含量的蠟質外層，使其在被吞噬後抵抗降解。
  • 產生多種參與免疫系統入侵的蛋白，使其能在吞噬細胞內存活。

傳播

  • 主要經吸入活動性疾病者唾液的氣霧化飛沫散布；亦可經食入或接種傳播。
  • 完整皮膚提供有效的保護屏障，但黏膜皮膚屏障破損可協助其進入。
  • 未治療且無潛在疾病的感染者有 5% 至 10% 的終生風險進展為活動性 TB；此風險在免疫抑制（如 HIV 感染或 TNF 抑制劑治療）時大幅增加。

肉芽腫的雙面性

  • 以 M. marinum 感染斑馬魚的模式研究顯示：肉芽腫（古典上被視為宿主保護結構）實際上促進早期細菌生長並協助感染擴散。
  • 黴菌樣細菌釋放**早期分泌抗原標的 6（early secreted antigenic target 6, ESAT-6）**蛋白誘導肉芽腫形成，該蛋白刺激鄰近上皮細胞產生 matrix metalloproteinase-9 (MMP-9)。
  • MMP-9 增強巨噬細胞徵召，促成細菌增生與擴散，以及新生肉芽腫的成熟。
  • 其他 MMPs（MMP-1、MMP-3）產生增加已證實驅動 TB 的組織破壞。
  • 最終適應性免疫發展，由 CD4+ 與 CD8+ 效應 T 細胞限制（但不根除）細菌生長。
  • 因此成熟肉芽腫代表黴菌樣細菌生長與宿主免疫反應之間的平衡；MMPs 是抗黴菌樣細菌治療的潛在標的。

免疫反應細節

  • T 細胞與抗原呈現細胞表面呈現的黴菌樣細菌抗原交互作用，誘導干擾素與其他細胞激素釋放。
  • 這些物質促進抗原呈現細胞上 MHC class II 與 T 細胞上 IL-2 受體的活化與表現。
  • 初始致敏期間產生記憶 T 細胞，可在淋巴器官與循環中留存數十年。
  • 小鼠中，位於 **sst1（supersusceptibility to tuberculosis 1）**基因座內的 Ipr1（intracellular pathogen resistance 1）基因編碼一種介導對 M. tuberculosis 與其他細胞內微生物先天免疫的蛋白；Ipr1 在巨噬細胞內表現並限制 M. tuberculosis 在其中增殖。
  • IFN-γ 誘導的一氧化氮產生也促成防禦：調節巨噬細胞反應（如經 hypoxia inducible factor-1α 活化），並抑制促進細菌複製的嗜中性球徵召串聯。

決定感染型態的因素

  • 宿主對黴菌樣細菌抗原的致敏狀態（先前感染過 vs. 從未暴露）。
  • 宿主的細胞媒介免疫程度。
  • 感染途徑。
  • 感染菌株的致病力。
  • 免疫低下宿主的細胞媒介免疫受損，結果可能出現靜止期疾病的再活化。

臨床表現與病理

  • 外源性直接接種可導致：結核性硬性潰瘍、皮膚疣狀結核，偶爾尋常性狼瘡。
  • 內源性感染的皮膚侵犯可表現為：皮膚結核性淋巴腺膿瘍、急性瀰漫型 TB、結核性梅毒腫樣病灶 (tuberculous gumma)、孔口型 TB (orificial TB)、尋常性狼瘡。
  • 另有結核疹 (tuberculids)，代表對 M. tuberculosis 或其抗原的免疫反應。

結核性硬性潰瘍 (Tuberculous Chancre)

  • 在無 TB 病史者皮膚接種 M. tuberculosis 後 2 至 4 週發生。
  • 為無痛、堅實、紅棕色的小結節結節，緩慢擴大，最終糜爛形成界線清晰的潰瘍。
  • 常擴散至排出淋巴管與區域淋巴結；後者與結核性硬性潰瘍的組合類似肺部的 Ghon 複合體。
  • 皮膚病灶通常在 3 至 12 個月內自發癒合，留下萎縮性疤痕與鈣化的區域淋巴結。
  • 偶可演變為疣狀斑塊、類皮膚結核性淋巴腺膿瘍病灶，或尋常性狼瘡。

皮膚疣狀結核 (Tuberculosis Verrucosa Cutis)

  • 源於在先前已感染者的易受創部位外源性接種 M. tuberculosis。
  • 起始為小型、無症狀、硬化的疣樣小結節，帶不明顯的發炎邊緣。
  • 逐漸擴大，常呈蛇行狀 (serpiginous)，形成堅實的紅棕色疣狀斑塊。
  • 病灶中央可變成有波動感，輕壓即可擠出膿與角質性碎屑。
  • 數年後斑塊可自發癒合。

皮膚結核性淋巴腺膿瘍 (Scrofuloderma)

  • 起始為堅實、深部的皮下結節，累積發炎物質與壞死組織，最好被形容為**「冷膿瘍 (cold abscess)」**。
  • 化膿性結節後變成有波動感並排液，伴潰瘍與竇道 (sinus tract) 形成。
  • 因排液之故，桿菌次發感染上方真皮。
  • 潰瘍邊緣常呈藍色、邊界被掏空 (undermined)，基底覆蓋柔軟的肉芽組織；可出現多發潰瘍。
  • 癒合後感染部位形成蟹足腫與收縮牽扯的疤痕。
  • 原始 TB 病灶通常在下方淋巴結或骨骼，但也可能是關節或副睪。

孔口型結核 (Orificial Tuberculosis)

  • 通常源於 M. tuberculosis 的自體接種 (autoinoculation)，偶為外源性。
  • 受影響者典型有進階全身性 TB 併細胞媒介免疫 (CMI) 受損。
  • 黏膜或皮膚病灶發生於排出活動性結核感染的自然孔口內或鄰近處，主要為肺、腸道或肛門生殖器來源。
  • 最常見位置為口腔，尤其舌頭。
  • 初始病灶為水腫性紅色小結節，潰瘍化並形成掏空的邊緣。
  • 潰瘍疼痛、對治療頑抗、不傾向自發癒合。

尋常性狼瘡 (Lupus Vulgaris)

  • 發生於先前已致敏、因 CMI 完整而對結核素有強陽性延遲型過敏反應者。
  • 可繼發於皮膚疣狀結核或皮膚結核性淋巴腺膿瘍，以及其他內源與外源來源；偶爾在 BCG 接種後發生。
  • 典型病灶為紅棕色斑塊，由小結節結節組成，玻片壓診 (diascopy) 下呈「蘋果凍 (apple-jelly)」色。
  • 斑塊擴大時常出現中央疤痕形成；數年間可導致顯著組織破壞。
  • 五種臨床表現：
    1. 斑塊型 (plaque-type)
    2. 潰瘍或毀損型 (ulcerative or mutilating)
    3. 增生型 (vegetating)
    4. 腫瘤樣 (tumor-like)
    5. 小結節結節型 (papulonodular)
  • 頭頸部為最常受影響部位，尤其鼻、臉頰、耳垂；黏膜（特別是口腔）亦可受侵犯。

瀰漫型結核 (Miliary Tuberculosis)

  • 初始病灶為針頭大小、藍紅色的小結節，頂端有極小水泡。
  • 水泡發展出微小中央凹陷，隨後結痂。
  • 小結節癒合後留下帶棕色邊緣的殘餘白色疤痕。
  • 皮膚病灶為黴菌樣細菌血症 (mycobacteremia) 的結果，原發病灶常在肺部。

結核性梅毒腫樣病灶 (Tuberculous Gumma)

  • 亦源於黴菌樣細菌血症併皮膚播種。
  • 可表現為緩慢軟化的堅實皮下結節，或界線不清的波動性腫脹。
  • 上方皮膚逐漸崩解形成掏空的潰瘍，常伴竇道形成。
  • 四肢比軀幹更常受影響。

組織病理（皮膚結核）

  • 早期病灶典型呈混合浸潤，包括淋巴球、嗜中性球、漿細胞。
  • 數週後接續肉芽腫性發炎（結核樣肉芽腫 tuberculoid granulomas），有時伴中央乳酪化 (caseation)。
  • 抗酸桿菌在早期病灶通常豐富，但肉芽腫形成後即難以找到。

結核疹 (Tuberculids)

概念與爭議

  • 一群古典上與全身性 TB 相關的疾病。
  • 被視為在具強抗結核 CMI 者體內，因 M. tuberculosis 或其抗原自原發來源血流散布而在皮膚產生的免疫反應。
  • 常始於免疫複合體媒介的反應，之後演變為肉芽腫性發炎反應。
  • 支持與 M. tuberculosis 相關的論據：
    • 患者結核素皮膚反應陽性。
    • 在硬結性紅斑、硬瘡性苔癬、小結節壞死性結核疹病灶內以 PCR 偵測到 M. tuberculosis DNA。
    • 抗結核治療後改善。
    • 許多皮膚病灶呈肉芽腫性發炎。
  • 反對論據：
    • 肉芽腫性發炎有多種其他原因。
    • 結核疹病人通常找不到活動性 TB 病灶；一致的發現只有反映過往 TB 暴露的結核素試驗陽性或 IFN-γ 釋放試驗陽性。
  • 「皮質類固醇可改善這些疹子」並非反對相關性的有力論據，因其他感染病（如病毒性肝炎）也可在此類治療下改善，且抗原驅動的發炎過程本應對皮質類固醇有反應。
  • PCR 陽性雖非致病的絕對證明，但在有適當對照的情況下提供支持相關性的強力證據。

小結節壞死性結核疹 (Papulonecrotic Tuberculid)

  • 最常見於兒童與年輕成人。
  • 表現為暗紅色小結節或小結節膿疱，廣泛分布且略呈對稱型態，偏好四肢伸側與臀部。
  • 個別病灶可有中央壞死，通常無症狀，偶伴搔癢。
  • 個別病灶通常自發癒合，常留疤。
  • 多次週期性發疹為其特徵，即使在抗黴菌樣細菌治療後亦然。
  • 黴菌樣細菌 DNA 的 PCR 與結核素試驗皆陽性。
  • 組織學：白血球碎裂性或肉芽腫性血管炎，以及真皮的楔形壞死 (wedge-shaped necrosis)。
  • 鑑別診斷：急性水痘樣苔癬樣糠疹 (PLEVA)、小血管血管炎。

硬瘡性苔癬 (Lichen Scrofulosorum)

  • 罕見疾病。
  • 早期病灶為堅實、典型毛囊周圍、粉紅或黃棕色的極小平頂小結節，鱗屑程度不一。
  • 這些無症狀小結節成群聚集，主要在軀幹。
  • 病灶可持續數個月，之後消失且不留疤痕。
  • 雖見於所有年齡層，但有淋巴結或骨骼 TB 的兒童最常受影響。
  • 亦曾在 BCG 接種後報告，並可在高反應性病人由結核素試驗觸發。
  • 組織學：毛髮濾泡與汗管周圍的表淺肉芽腫，乳酪化壞死極少或無；找不到桿菌，但 PCR 已在病灶內證實 M. tuberculosis DNA。
  • 臨床鑑別診斷：光澤苔癬 (lichen nitidus)、扁平苔癬與其他苔癬樣皮膚病，以及「id」反應、Blau 症候群、肉芽腫病、二期梅毒。

硬結性紅斑 (Erythema Induratum / Nodular Vasculitis)

  • 為一種葉狀脂肪炎 (lobular panniculitis)，在部分患者與 M. tuberculosis 感染相關，尤其在 TB 盛行率高的國家。
  • Bazin 硬結性紅斑 (erythema induratum of Bazin) 一詞保留給與 M. tuberculosis 相關的病例。
  • 致病機轉被認為涉及免疫複合體沉積（可能與血管炎成分有關）與對黴菌樣細菌抗原的延遲型過敏反應。
  • 女性最常受影響（占 80%–90% 病人），發生率高峰在青春期早期與停經前後。
  • 症狀常在暴露於低溫後開始。
  • 典型在雙腿小腿 (calves) 出現皮下結節；可消退，或崩解形成邊緣被掏空、呈藍色的不規則深潰瘍。
  • 癒合後留下萎縮性色素增加疤痕。
  • 組織學：葉狀脂肪炎，可伴或不伴間隔侵犯；常見嗜中性球性血管炎併皮下動脈與靜脈管壁增厚與血管周圍套袖狀浸潤；有時可見脂肪壞死與肉芽腫。桿菌缺乏，乳酪化罕見。

已不再歸類為結核疹的疾病

  • 結節性紅斑 (erythema nodosum)、顏面瀰漫性狼瘡樣小疹 (lupus miliaris disseminatus faciei)、肉芽腫性玫瑰斑 (granulomatous rosacea)、苔癬樣結核疹 (lichenoid tuberculid)。

BCG 接種

  • BCG 疫苗使用減毒 M. bovis。
  • 藉提升對 M. tuberculosis 感染的保護程度，此疫苗已大幅降低全球 TB 發生率。
  • 併發症：
    • 局限性或全身性結核疹、尋常性狼瘡、皮膚結核性淋巴腺膿瘍。
    • 其他非專一反應：發燒、局部發炎、皮下膿瘍（可伴或不伴潰瘍）、嚴重區域淋巴腺炎、骨炎 (osteitis)、遠處器官的結核病灶。
  • 罕見導致散布性甚至致死的感染，尤其在有影響 IL-12/IFN-γ 軸的原發性免疫缺乏者（如 Mendelian susceptibility to mycobacterial disease、低汗型外胚層發育不良併免疫缺乏）。
  • BCG 甲醇萃取殘餘物 (methanol extraction residue, MER) 注射曾用於黑色素瘤病人的輔助免疫療法，也可造成結節與皮下膿瘍。

診斷

IFN-γ 釋放試驗 (IGRAs)

  • 除結核素皮膚試驗外，M. tuberculosis 感染可用 IGRAs（如 QuantiFERON® TB Gold Plus、T-SPOT®.TB）診斷。
  • 這些試驗判定病人血液樣本中的 T 細胞是否因暴露於 M. tuberculosis 重組肽（ESAT-6、culture filtrate protein [CFP]-10、± TB7.7）而受刺激產生 IFN-γ。
  • 一般而言，IGRAs 與結核素皮膚試驗敏感度相似（約 80%–85%，免疫低下者較低）但專一性較高。
  • 美國 CDC 與 National TB Controllers Association 現行指引：IGRAs 可在所有會使用結核素皮膚試驗的情境中取代它；對疾病進展風險低或中等的 ≥2–5 歲病人一般偏好 IGRAs。
  • 重要警訊：這些試驗在部分活動性 TB 病人為陰性，不可用於排除有臨床感染證據病人的 TB。

微生物偵測

  • 呼吸道分泌物與受感染組織（如皮膚）樣本的偵測方法：抗酸菌染色、培養、PCR 檢驗。
  • PCR 敏感度不一，但快速且對 M. tuberculosis complex（含 BCG）具專一性。
  • Xpert MTB/RIF®：自動化、快速、半定量 PCR 方法，可在兩小時內於液態臨床樣本（痰、淋巴結抽出液）中同時偵測 M. tuberculosis complex 與對 rifampin (rifampicin) 的抗藥性。
  • 基因型鑑定方法可區分 M. tuberculosis 與非結核性黴菌樣細菌，並偵測與抗藥性相關的突變體：
    • spoligotyping（基於 spacer oligonucleotides）
    • MIRU-VNTRs（mycobacterial interspersed repetitive unit-variable number tandem repeats）
    • RFLPs（restriction fragment-length polymorphisms）

治療

一般原則

  • 治療皮膚型 TB 的藥物與全身性 TB 相同。
  • 適當治療也有助預防細菌抗藥性並減少 M. tuberculosis 傳播。
  • 除了 1980 年代末與 1990 年代初伴隨此病再興的多重抗藥性 TB (MDR-TB) 增加之外，全球各區域亦已出現更難治療的廣泛抗藥性 TB (extensively drug-resistant TB)。

潛伏性 TB 感染的建議方案

  • isoniazid 加 rifapentine，每週一次，3 個月。
  • isoniazid 加 rifampin，每日，3 個月。
  • rifampin，每日，4 個月。

新藥與再利用藥物

  • 除了為廣泛抗藥性 TB 病人「再利用 (repurposing)」既有抗生素（quinolones、amoxicillin 加 clavulanate、linezolid、clarithromycin）之外，也已開發新藥。
  • Bedaquiline：diarylquinoline 類，抑制黴菌樣細菌 ATP synthase；2012 年獲 FDA 核准作為 MDR-TB 合併治療的一部分。
    • 雖被發現能提高痰培養轉陰率，但可導致 QT 延長，且與安慰劑組相比觀察到更多死亡。
    • 建議事前篩檢心電圖。
    • 近期報告：rifampin 敏感 TB 使用 bedaquiline 加 linezolid 的初始 8 週療程不劣於標準療法，且毒性效應有限。
  • Pretomanid：nitroimidazole 類，2019 年獲 FDA 核准，與 bedaquiline 及 linezolid 併用治療廣泛抗藥性 TB。
  • Delamanid：dihydro-nitroimidazooxazole 衍生物，抑制黴菌樣細菌細胞壁 mycolic acid 成分的合成；2014 年在歐洲核准治療 MDR-TB。
  • Metformin（抗糖尿病藥）可能有輔助角色：增加活性氧產生、增強專一免疫反應、改善傳統抗 TB 藥療效、減少有害發炎。

疫苗發展

  • 開發帶有效輔劑的新 TB 疫苗是 WHO 的優先事項。
  • 依序給予 BCG 與表現 antigen 85A 的重組修飾 vaccinia virus Ankara (MVA) 可誘導強健的抗黴菌樣細菌免疫。
  • 數種 TB 次單位與病毒載體疫苗正在臨床試驗中評估。
  • 在對照研究中被發現有效的疫苗：
    • 加輔劑的蛋白次單位疫苗 M72/AS01E（3 年後約 50% 效力）。
    • 源自非結核性 Mycobacterium 的去活化全菌疫苗。
    • 含三種 M. tuberculosis 抗原（85A、85B、TB10.4）的腺病毒載體疫苗。
    • 重組「次世代」BCG 疫苗 VPM1002。

未來方向

  • 巨噬細胞產生一氧化氮雖有助控制 M. tuberculosis 感染，但微生物仍可在這些細胞內續存。
  • 黴菌樣細菌蛋白酶體 (proteosome) 的正常功能似扮演重要防禦角色；未來抑制蛋白酶體功能可能提供新的治療取徑。


表 75-7：皮膚結核的臨床表現。BCG：bacille Calmette–Guérin；IGRA：干擾素-γ 釋放試驗；PLEVA：急性水痘樣苔癬樣糠疹。


圖 75-18：尋常性狼瘡。A 環狀肉芽腫性斑塊併中央疤痕。B 融合的粉棕色小結節。C 頸部紅棕色斑塊。


表 75-10：多重抗藥性與廣泛抗藥性結核。