致病機轉 (Pathogenesis)
病毒學
- AIDS 由 HIV-1 造成，較少由 HIV-2 造成。
- 兩者皆為 Retroviridae 科的有外套膜、單股 RNA 慢病毒 (lentiviruses)。
- 屬人畜共通，源自感染非洲靈長類的猿猴免疫缺乏病毒 (simian immunodeficiency viruses, SIVs)：HIV-1 來自黑猩猩，HIV-2 來自 sooty mangabeys（白頸白眉猴）。
- HIV-1 有四個不同譜系，各源自獨立的跨物種傳播事件；group M 造成約 99% 的大流行 HIV 疾病，group N、O、P 侷限於西非。
- HIV-2 亦大致侷限於西非，整體盛行率下降中；與 HIV-1 相比 HIV-2 傳播力與毒力較低，病毒量較低且很少進展至 AIDS。
- HIV 具相當大的基因變異性，因其反轉錄酶易出錯以及在感染者體內極快速的病毒複製。
病毒生命週期
- HIV-1 感染時，病毒外套膜蛋白 gp120 與 gp41 先與 CD4 分子作用，接著與趨化因子受體 (chemokine receptor) 進行第二次作用，通常為 CCR5 或 CXCR4。
- 這些受體存在於活化的 CD4+ T 細胞、單核—巨噬細胞、樹突細胞。
- CXCR5 為多數 HIV 傳播的主要融合輔因子；然而腎細胞與星狀細胞 (astrocytes) 的不依賴 CD4 之感染造成慢性腎病與神經認知障礙。
- 結合後構型改變誘發病毒外套膜與細胞膜融合，病毒顆粒被內化。
- RNA 基因體由反轉錄酶 (reverse transcriptase) 轉錄出 HIV RNA 的 DNA 拷貝；此病毒 DNA 拷貝經由整合酶 (integrase) 嵌入宿主 DNA。
- 病毒 DNA 轉錄為 RNA，可作為新病毒顆粒的基因體物質，或轉譯為病毒蛋白；後者由蛋白酶 (proteases) 切割為病毒的結構成分。
- 完整病毒隨後產生，宿主細胞被破壞。
免疫反應與病程
- 傳播／始祖病毒 (transmitted/founder virus) 感染後 HIV 複製快速增加。
- 約 6 個月後病毒量降至一個設定點 (set point)，由宿主先天自然殺手 (NK) 細胞反應加上 CD8+ 細胞與中和抗體的適應性免疫反應決定。
- 初始抗體反應在傳播後 1–3 個月內產生，具株專一性；此抗體反應驅動病毒逃脫，80% 病人的病毒突變株對中和產生抗性。然而 20% 病人的傳播／始祖病毒變異株演化並誘發具相當廣泛中和能力的抗體。
- 針對 HIV 的 CD8+ 細胞毒性 T 細胞在暴露後 10 天內開始作用，與急性反轉錄病毒症候群期間病毒血症下降相關；這些細胞也在整個病程中協助控制 HIV。
- 初始感染導致循環 CD4+ T 細胞減少，隨後恢復至接近正常水平，之後每年緩慢下降約 50 至 100 cells/mm。
- 相對地，腸胃道內的 CD4+ T 細胞在早期即快速耗竭。
- CD4+ T 細胞漸進性耗竭的原因：直接感染造成的殺傷、合胞體 (syncytia) 形成的旁觀者效應、慢性免疫活化、淋巴組織損傷、衰老 (senescence)。
- HIV 疾病特徵性的顯著慢性免疫活化推測與以下有關：低度 HIV 複製、對 HIV 的免疫反應、再活化的感染、黏膜完整性喪失導致的微生物移位 (microbial translocation)、促發炎分子產生增加。
- 接受 ART 的病人中，發炎標記升高與較高死亡率、癌症風險以及心血管、神經、肝臟疾病風險相關。
AIDS 定義與自然史
- HIV 感染者的 AIDS 定義為：CD4+ 細胞數 <200/mm 或 CD4+ T 細胞 <14%，與／或存在 AIDS 定義性疾病。
- HIV 疾病自然史差異很大，CD4+ T 細胞下降速率與病毒負荷相關。
- 未治療時進展至 AIDS 的中位時間約 10 年。
- 約 10%–15% 未治療病人（歷史上稱「長期非進展者 long-term non-progressors」）帶 HIV 存活 ≥8 年而無症狀且 CD4+ T 細胞數 >500 cells/mm。
- 另 <0.5% 病人為「精英控制者 (elite controllers)」，即使無 ART 也無病毒血症證據。
- ART 抑制病毒複製並使 CD4+ T 細胞重建的能力對病程有巨大影響。
- ART 造成的免疫再活化可導致各種發炎後果，統稱 IRIS，範圍從感染或腫瘤的顯露 (unmasking) 或反常性「惡化」，到發炎性疾病的加劇。
圖 78-2：HIV 在 CD4+ 淋巴球內的複製與抗病毒藥物的標的位置。CCR5，CC-chemokine receptor 5；NRTI，核苷反轉錄酶抑制劑；NtRTI，核苷酸反轉錄酶抑制劑；NNRTI，非核苷反轉錄酶抑制劑。
圖 78-3：HIV-1 感染各期的病毒量、免疫反應與偵測時機。HIV-1 暴露後最初的病毒複製與擴散發生於淋巴器官，全身性散播反映為血漿病毒血症的高峰。達 80% 的 HIV-1 感染者在原發 HIV-1 感染期伴有嚴重度不一的臨床症候群。自原發期轉入早期慢性期時病毒血症下降，與 HIV-1 專一性細胞毒性 T 淋巴球出現以及臨床症候群漸進消退同時發生。長期的臨床潛伏期伴有活躍的病毒複製，特別在淋巴組織內。臨床潛伏期間 CD4+ T 淋巴球數緩慢下降，HIV-1 專一性免疫反應亦然。當 CD4+ T 淋巴球數降至 200 cells/ml 以下（即明顯 AIDS 發生時），臨床表現以嚴重全身症狀以及可能發生機會性感染與／或腫瘤為特徵。