川崎病 (Kawasaki Disease)
- 同義詞：黏膜皮膚淋巴結症候群 (mucocutaneous lymph node syndrome)。
重點特徵
- 發燒、結膜充血、口腔黏膜變化、肢端腫脹、頸部淋巴結腫大。
- 多形性皮疹，常早期即侵犯會陰。
- 為美國兒童後天性心臟病最常見的原因。
定義與背景
- 川崎病 (KD) 為急性發燒性多系統疾病，主要影響 ≤5 歲兒童。
- 最初由 Kawasaki 在日本兒童中描述，之後全球皆有報告；在美國為兒科族群後天性心臟病的首要原因。
- 未治療的 KD 病人有 15%–25% 發生冠狀動脈瘤 (coronary artery aneurysms) 或擴張 (ectasias)，造成相當的罹病率與死亡率。
- 臨床表現可模擬多種其他疾病，特別是病毒疹；而 KD 需及早治療以預防潛在致命併發症，因此區分這些疾病相當重要。
流行病學
- 發生率高峰在 ≤2 歲兒童，85% 病人 ≤5 歲；但成人 KD 亦有報告。
- 男孩發生率為女孩的 1.5 倍。
- 北美觀察到晚冬至初春的發生率高峰。
- 日本與美國皆曾發生疫情，特徵為 2 至 4 年期間的波浪式擴散。
- 亞裔兒童較常見。
- 男性、年齡 <1 歲或 >6 歲似為發生心血管後遺症的風險因子；後者可能與診斷延遲有關。
致病機轉
- 病因不明，但數項觀察提示感染性成因：臨床表現、發生率的季節變化、社區群聚、在具母體保護性抗體的 6 個月以下嬰兒罕見、少有復發。
- 然而傳統微生物培養與血清學研究皆未能鑑定出致病原。
- 曾假設作為超級抗原 (superantigen) 的細菌毒素扮演致病角色；雖未證實，但 KD 病人糞便中超級抗原編碼基因盛行率高於其他發燒或健康兒童，支持此假說。
- 致命病例中，冠狀動脈、胰、腎與上呼吸道發現產生 IgA 的漿細胞；後者與致命呼吸道病毒感染兒童的發現相似。
- 體外合成的寡株性 KD 抗體可結合 KD 病人近端支氣管上皮、冠狀動脈與巨噬細胞的細胞質抗原。
- 電子顯微鏡研究提供證據顯示 KD 病人有纖毛的支氣管上皮細胞內包涵體中有類病毒顆粒；這些發現提示為對血管組織有親和性的呼吸道感染原。
- KD 特徵為免疫系統顯著活化：活化淋巴球（T 與 B）與單核細胞數目增加，以及促發炎細胞激素濃度上升。
- ITPKC (inositol 1,4,5-trisphosphate 3-kinase C) 基因的功能性多型性已證實與美國及日本兒童的 KD 易感性及冠狀動脈病灶風險增加顯著相關。ITPKC 經 NFAT 訊息路徑作為 T 細胞活化的負向調節者；此多型性降低 ITPKC 剪接效率，可能造成 KD 的免疫過度反應。
臨床特徵與診斷標準
- 診斷標準：發燒持續至少 5 天，加上下列五項中的四項：
- 雙側非膿性結膜充血。
- 口咽變化，包括瀰漫性充血、草莓舌 (strawberry tongue)、唇裂。
- 頸部淋巴結腫大（通常單側）。
- 周邊肢端變化，包括手足紅斑、水腫，最終脫屑。
- 多形性皮疹。
- 任何兒童出現長期不明原因發燒伴皮膚表現時，應強烈考慮 KD。
- KD 的發燒通常為高峰型（>39°C；102°F），且可能對退燒藥無反應。
皮膚表現
-
80% 病人出現皮疹，通常由斑與丘疹型紅斑病灶組成，常呈麻疹樣型態，但亦可為多形性紅斑樣、蕁麻疹樣、猩紅熱樣，甚至膿疱型。
- 瘀點與結痂為不尋常發現；水疱大疱性病灶極少（若有）見到。
- 部分病人病程中可見 BCG (bacillus Calmette–Guérin) 接種部位的潰瘍。
- 特徵性早期皮膚表現：會陰紅斑，常在 48 小時內脫屑。
- 手足水腫與硬實 (brawny) 硬化亦常見於病程早期，最終脫屑，以指甲周區域最明顯。
- 偶發生周邊肢端壞死 (gangrene)。
- 亞急性皮膚表現：乾癬樣疹，以及橫向橙褐色（偽）色甲 (pseudochromonychia)，推測源於甲床碎片狀出血。
眼與口咽表現
- 結膜充血典型為球結膜性，角膜緣（虹膜周圍的無血管帶）不受影響；不伴流淚增加或滲出物。
- 角膜炎與畏光不常見，若有應考慮其他診斷。
- 口咽變化：乾裂的唇、「草莓舌」，部分病人有口腔黏膜瀰漫性充血。
心臟與其他系統
- 心臟侵犯：心肌炎、心包膜積液、充血性心衰竭、冠狀動脈瘤（後者為 KD 罹病率最主要來源）。
- 亦可發生瓣膜疾病，通常為二尖瓣或主動脈瓣。
- 心臟檢查可見心搏過速、心雜音、奔馬音或心音遙遠。
- 其他侵犯部位：
- 中樞神經：極度易怒、無菌性腦膜炎、顱神經麻痺、感覺神經性聽力喪失。
- 腸胃道：腹痛、腹瀉、肝功能異常、阻塞性黃疸、膽囊水腫 (gallbladder hydrops)。
- 肌肉骨骼：關節痛、關節炎。
- 泌尿生殖道：尿道炎、尿道口炎、無菌性膿尿。
「不完全」（「非典型」）KD
- 診斷於長期發燒加上心臟超音波或冠狀動脈血管攝影偵測到冠狀動脈疾病，但符合的額外標準少於四項者。
- 此表現在嬰兒較常見，診斷可能難以確立。
- 已提出評估疑似不完全 KD 的演算法，並於 2017 年更新：
- 不明原因發燒 ≥5 天、符合 2–3 項 KD 臨床標準，且 ESR 升高 (≥40 mm/hour) 與／或 CRP 升高 (≥3.0 mg/dl) 的兒童，應施行心臟超音波；若有心臟侵犯徵象即開始治療。
- 持續發燒、2–3 項 KD 臨床標準、急性期反應物升高，並符合 ≥3 項補充實驗室標準者，建議施行心臟超音波，且（不論結果）皆建議治療。
- 補充實驗室標準包括：低白蛋白血症、貧血、ALT 升高、白血球計數 ≥15 000/mm（常伴嗜中性球增多）、病程 7 天後血小板增多、無菌性膿尿；血小板低下偶可見到，但未列入標準。
- 因 <6 個月嬰兒較少符合 KD 診斷標準且冠狀動脈疾病風險較高，此年齡層凡不明原因發燒 ≥7 天且 ESR 與／或 CRP 升高者，皆建議施行心臟超音波。
其他檢查
- 心臟侵犯相關的心電圖發現：R 波電壓降低、ST 段下降、T 波平坦或倒轉。
- 血中 NT-proBNP 濃度較高與冠狀動脈疾病風險增加及 IVIg 抗性相關；NT-proBNP 在年幼嬰兒亦可能有診斷標記價值。
- 巨噬細胞活化症候群 (macrophage activation syndrome) 為頑固性 KD 的罕見併發症，表現為肝脾腫大、血球低下、低纖維蛋白原血症與明顯高鐵蛋白血症。
鑑別診斷
- 約 25%–50% 診斷為兒童多系統發炎症候群 (MIS-C) 的病人亦符合 KD 標準，但兩者流行病學、免疫學與臨床特徵不同。
- 其他：病毒疹（如腺病毒、腸病毒、EBV、麻疹）、猩紅熱、毒性休克症候群、葡萄球菌燙傷樣皮膚症候群、多形性紅斑、藥物疹、類血清病反應、復發性毒素媒介會陰紅斑、全身型幼年型自體發炎性關節炎、嬰兒環狀紅斑、嬰兒多發性動脈炎（皮膚動脈炎）、週期性發燒症候群。
病理
- 非特異性：真皮水腫與血管周單核細胞浸潤。
治療
- 急性期治療目標為降低發炎。
- 第一線治療：IVIg 單次輸注 2 g/kg，於 8–12 小時內給完。
- 此方案已證實在預防冠狀動脈瘤上較先前建議的每日多次輸注更有效。
- IVIg 治療 KD 的作用機制未明。
- 使用 IVIg 後，冠狀動脈瘤發生率自 25% 降至 ≤5%–10%，死亡率自 2% 降至 0.3%。
- Aspirin：急性期亦建議使用。
- 起始劑量 30–100 mg/kg daily（最大 4 g/day），分四次給予，持續 14 天或至退燒 48–72 小時。
- 之後維持劑量 3–5 mg/kg daily，通常持續 6 至 8 週。
- 約 10%–20% 的 KD 兒童在單劑 IVIg 後仍持續或復燒，這些個體冠狀動脈疾病風險較高。
- 第一劑完成後 24–48 小時內未退燒者，可給第二劑 IVIg。
- 高風險或頑固性 KD 的處理選項：皮質類固醇與 infliximab，分別與 IVIg 併用或在 IVIg 治療失敗後使用。
- 一項大型隨機雙盲試驗發現，脈衝式皮質類固醇加傳統治療（IVIg 與 aspirin）作為起始治療，在住院天數、發燒天數、IVIg 再治療率或不良事件方面均未優於單純傳統治療。
- 另一項隨機對照研究則發現，對頑固性 KD 高風險病人在起始 IVIg 治療中加入脈衝式皮質類固醇，與較少發燒天數及較低的冠狀動脈擴張可能性相關。
- 隨機對照研究顯示，在 IVIg 抗性的兒科 KD 病人中，infliximab 耐受性良好，療效與第二劑 IVIg 相當或更佳；但作為起始治療與 IVIg 及 aspirin 併用時，並未降低抗性疾病的可能性。
- 建議長期心臟追蹤，因有 KD 病史的成人可能有血管內皮功能異常與早發性動脈硬化風險增加。
圖 81-16：川崎病。A 發燒第二天會陰區出現融合的多形性紅斑樣病灶；B 2 天後脫屑。C 生殖器區域的紅斑（因病人皮膚色素深而較不明顯）與脫屑；此部位的皮膚侵犯是川崎病特徵性的早期發現。D 病程早期手掌的紅斑與水腫。E 沿腰線融合的粉紅色丘疹。
圖 81-17：川崎病、葡萄球菌燙傷樣皮膚症候群，以及重型多形性紅斑／Stevens–Johnson 症候群的顏面表現比較。