利什曼病 (Leishmaniasis)
- 同義詞：舊世界皮膚型 — oriental sore、Delhi boil、Baghdad boil；新世界皮膚型與黏膜皮膚型 — American tegumentary leishmaniasis、chiclero ulcer（墨西哥）、uta 與 espundia（秘魯）、ulcera de Bauru（巴西）、bush/forest yaws、pian boi（圭亞那）；瀰漫皮膚型 — anergic/lepromatous/pseudolepromatous leishmaniasis；內臟型 — kala-azar、Dumdum fever。
重點特徵
- 慢性寄生蟲（原生動物）疾病，病原體存在於單核吞噬細胞的 phagolysosome 內。
- 臨床表現取決於宿主的細胞媒介免疫反應與 Leishmania 物種；臨床亞型包括皮膚型、播散皮膚型、瀰漫皮膚型、黏膜皮膚型／黏膜型、內臟型。
- 最常見皮膚表現：接種部位的丘疹，典型演變為潰瘍。
- 病媒為帶有 promastigote 的沙蠅 (sandfly)。
- 全球分布，流行於拉丁美洲、地中海盆地、部分亞洲與非洲地區。
定義
- 由超過 20 種 Leishmania 造成，屬 Kinetoplastidae 目的鞭毛原生動物。
- 傳播途徑：受感染雌沙蠅（Phlebotomus 屬與 Lutzomyia 屬）叮咬。
- 四大臨床型態：(1) 皮膚型（限於皮膚，舊世界較多）；(2) 黏膜皮膚型（皮膚＋黏膜，幾乎只見於新世界）；(3) 瀰漫皮膚型（主要新世界）；(4) 內臟型（侵犯肝、脾等單核吞噬系統器官）。
流行病學
- WHO 估計每年皮膚型新病例 >100 萬例、內臟型 ~30 000 例。
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90% 皮膚型感染發生於中東（阿富汗、阿爾及利亞、伊朗、伊拉克、沙烏地阿拉伯、敘利亞）與南美（巴西、秘魯、哥倫比亞）。
- 美國因氣候變遷，沙蠅病媒已擴展至北德州；2007–2017 年德州報告的新病例中 59% (41/69) 為本土感染 (autochthonous)，經 PCR 確認的 22 例全部為 L. mexicana。
- 舊世界皮膚型多由 L. major 或 L. tropica，較少為 L. infantum（地中海盆地）或 L. aethiopica（衣索比亞、肯亞）。
- 新世界皮膚型主要為 L. mexicana 亞種與 L. braziliensis complex；黏膜皮膚型／黏膜型與後者相關。
- 瀰漫皮膚型最相關者為 L. amazonensis。
- 內臟型主因：L. donovani（印度、孟加拉、蘇丹）、L. infantum（尤其 HIV 感染者）、L. infantum chagasi（中南美，舊稱 L. chagasi）。
- 同一地理區內物種可不同：中東 L. major 見於鄉村（保蟲宿主為沙漠鼠類），L. tropica 則流行於都市。
- 保蟲宿主以犬類與鼠類為主；L. tropica 亦可人傳人。
- 整體最常見於 20–40 歲男性，但舊世界皮膚型較常見於兒童。
- 高風險族群：天然災害／強迫遷移／內亂影響的族群、派駐流行區的外國軍事人員、實體器官與造血幹細胞移植受者、使用免疫抑制藥物者（如 TNF 抑制劑）。
致病機轉
- Leishmania 為絕對細胞內寄生，有兩型：promastigote 與 amastigote。
- 沙蠅腸道內以細胞外鞭毛 promastigote 增殖，遷移至口器後經叮咬接種；進入皮膚後迅速被宿主單核吞噬細胞吞噬，轉為 amastigote 並以二分裂增殖。
- 潛伏期：皮膚病灶可短至 ≤2 週（典型數週至 2 個月）；黏膜皮膚型或內臟侵犯可 >2 年（典型 3 至 9 個月）。
- 強力的 Th1 反應（IL-2、IFN-γ）與較快消退相關；缺乏 Th1 反應和／或出現 Th2 型反應（IL-4、IL-10）與疾病進展相關。
- 感染巨噬細胞內 l-arginine 代謝的兩條路徑：Th2 細胞素促使 arginase 分解產生 l-ornithine，有利寄生蟲生長；Th1 細胞素促使 nitric oxide synthase 生成 l-citrulline 加一氧化氮，後者經 NLRP3 inflammasome 衍生的 IL-1β 增強宿主抵抗力。
- L. amazonensis 與 L. braziliensis promastigote 在體外對一氧化氮的抗性，與較差臨床結果相關。
- 黏膜皮膚型與 Leishmania 感染 Leishmania RNA virus-1 (LRV1) 相關；此病毒被人類 Toll-like receptor 3 辨識，引發促發炎級聯反應，反而顛覆對 Leishmania 的免疫反應而促使疾病進展。
- L. donovani 可經巨噬細胞 DNA 甲基化造成表觀遺傳改變，下調宿主防禦。
- 人類遺傳因子：HLA 變異影響風險；IL2RA 變異降低 IL-2 依賴反應而增加皮膚型與內臟型的易感性。
- IFN-γ 是誘發對抗 phagolysosome 內病原體活性最強的細胞素，由 Th1 細胞產生並導致氧自由基生成；IL-12 協助 naive CD4+ 分化為 Th1，並刺激 NK 細胞產生 IFN-γ；巨噬細胞與 NK 細胞產生的 TNF 放大 IFN-γ 驅動的巨噬細胞活化 → 故 TNF 抑制劑增加罹病風險（尤以內臟型）。
- TNF 依賴的 IL-32γ 可刺激受新世界 Leishmania 感染的人類巨噬細胞產生促發炎細胞素與殺微生物分子；Th17 細胞可能同時貢獻宿主抵抗力與組織破壞。
- 動物自 L. tropica 或 L. donovani 感染康復後可獲得同種再感染的免疫力，但對其他物種無效；有報告指出存活過一次內臟型後可獲得對所有型別的終生免疫。
臨床特徵
皮膚型利什曼病
- 依感染取得的地理區分為舊世界與新世界，二者在病原、病媒、保蟲宿主、臨床表現與預後皆不同。
- 二者皆常始於接種部位一顆小而界限清楚的丘疹，數週內緩慢擴大為結節或斑塊，繼而潰瘍化或呈疣狀。
- 最常見於暴露部位：臉、頸、上肢、下肢。例如 chiclero ulcer 為墨西哥與中美洲採集 chicle 樹膠的林業工人耳部感染。
- 病灶常為單一，但可多發，形成衛星病灶或經淋巴擴散（sporotrichoid pattern）。
- 少見表現：erysipeloid、zosteriform、psoriasiform、eczematous。
- 多數急性皮膚感染於數月內自行消退，常留疤（cicatricial stage）；少數發展為慢性或播散性疾病。
- 舊世界皮膚型分型：
- Zoonotic（鄉村型、濕型、早期潰瘍型）：病程輕且快，由 L. major 造成。
- Anthroponotic（都市型、乾型、晚期潰瘍型）：病程較慢性，由 L. tropica 造成。
- Leishmaniasis recidivans：慢性破壞性，在原潰瘍部位復發，通常於 2 年內且常在疤痕邊緣。
- Chronic lupoid leishmaniasis：由 anthroponotic（較少 zoonotic）型演變而來，臨床與組織學（上皮樣肉芽腫周圍環繞淋巴球）類似皮膚結核的 lupus vulgaris；amastigote 稀少難尋，診斷困難。
- 新世界皮膚型臨床譜甚廣：plaque-type、sporotrichoid、pustular、impetigo-like、eczematoid、sarcoid-like、lupoid、erysipeloid、papulotuberous、verrucous、disseminated、diffuse；亦可發生 leishmaniasis recidivans。
- 播散皮膚型 (disseminated cutaneous leishmaniasis)：多由 L. braziliensis 或 L. amazonensis 造成，出現多發（10 至 >300 個）次級病灶，鄰近或遠離原發部位；病灶似典型皮膚型，含可呈痤瘡樣外觀的丘疹與小結節，潰瘍常見。高達 25% 併有黏膜疾病，可有發燒、倦怠等全身症狀。推測源自早期血行擴散，與 IFN-γ 及 TNF 產生減少相關。
- 瀰漫皮膚型 (diffuse cutaneous leishmaniasis)：罕見，發生於細胞媒介免疫下降者，類比於漢生病的 lepromatous 型。最常見病原為 L. aethiopica（非洲）與 L. amazonensis（美洲）。臉部與肢體多發結節與蟹足腫樣病灶；潰瘍不常見（偶因外傷）。可因鄰近皮膚病灶蔓延而有鼻部浸潤與黏膜潰瘍，但鼻中隔破壞罕見；亦可侵犯喉與咽。
黏膜皮膚型／黏膜型
- 於感染 Viannia 亞屬（L. braziliensis complex）者中，經數月至 20 年以上的不定期後發生；最常見 L. braziliensis，偶為 L. panamensis、L. guyanensis 或混合基因型。
- 黏膜病灶從唇與鼻的水腫，到鼻中隔（較少為喉軟骨或顎）穿孔。
- 典型為鼻、唇、口咽黏膜面的浸潤和／或潰瘍；眼或生殖器侵犯罕見。
- 部分病人口鼻大量組織缺損，造成特徵性的「貘臉 (tapir face)」，即 espundia。
- 聲帶侵犯可致聲音沙啞。
內臟型（kala-azar）
- 寄生蟲擴散至骨髓、脾、肝；成人主要為 L. donovani，兒童為 L. infantum 或 L. infantum chagasi。
- 潛伏期 1 至 36 個月。
- 最常見全身表現：發燒、消瘦、咳嗽、淋巴腺腫大、肝脾腫大。可急性發作或緩慢進展，發燒可持續或間歇。
- 併發症：腸炎、口鼻或腸胃道出血、肺炎、腎炎，可致死。
- 皮膚表現：感染部位的丘疹、結節或潰瘍（疾病特異性）；以及非特異表現如紫斑、色素增加、乾皮症、類 kwashiorkor 的毛髮變色。
- Post-kala-azar dermal leishmaniasis：內臟型（未治療或已治療）之後遺症，最常見於蘇丹與印度，分別發生於治癒者的 50% 與 10%；發病可在治療後長達 20 年。皮膚表現包括色素減少斑、頰部紅斑、膚色結節、疣狀丘疹。
利什曼病與 HIV
- HIV 共感染可改變病程與表現，尤其內臟型。
- HIV 感染使內臟型風險增加 100 至 2000 倍以上；居住流行區的 HIV 感染者中，內臟型盛行率 4% 至 >15%。
- 共感染常導致非典型表現、治療反應下降與死亡率上升。
- Leishmania 感染造成的慢性免疫活化可增加 HIV 病毒量並加速 AIDS 進展；HIV 造成的免疫抑制則利於寄生蟲生長。
病理
- 皮膚病灶典型呈潰瘍、假上皮瘤樣增生 (pseudoepitheliomatous hyperplasia)，混合性發炎浸潤（組織細胞、淋巴球、漿細胞、嗜中性球）。
- 真皮巨噬細胞（尤其乳突真皮）內可見 amastigote，約 50% 皮膚切片可見。
- 隨時間巨細胞增多、寄生蟲減少；長期皮膚型可見結核樣肉芽腫伴壞死性 caseation。
- Cicatricial stage：真皮纖維化區的表皮變平且色素增加。黏膜病灶變化相同。
- 瀰漫皮膚型：泡沫狀組織細胞內大量 amastigote；播散型則以淋巴漿細胞浸潤為主、amastigote 甚少。
- 內臟型可在淋巴結、骨髓、脾偵測到寄生蟲。
診斷
- 確診方式：於皮膚切片、組織壓印抹片 (touch preparation)、真皮刮取或針抽抹片中，證實真皮巨噬細胞內有 amastigote。
- H&E 即可見 amastigote，Giemsa、Wright 或 Feulgen 染色有助辨識：細胞質藍色、細胞核粉紅色、kinetoplast 深紅色。CD1a 免疫染色亦可標示 amastigote，但陽性率隨物種而異。
- 取樣首選位置：相對新的潰瘍邊緣；切片與針抽物可培養，三種樣本皆可做 PCR。
- 長期病灶寄生蟲稀少 → 延遲皮膚反應試驗（Montenegro skin test / Leishman reaction）：皮內注射含酚的死 promastigote 懸液（常於前臂掌側），48–72 小時後注射處形成 >5 mm 丘疹為陽性。
- 病程 >3 個月的皮膚型與黏膜皮膚型陽性率高達 90%；瀰漫皮膚型（anergic）恆為陰性。
- 未獲 FDA 核准；無法區分過去與現在感染，故對非流行區居民最有用；病灶仍活動時即轉陽性，自然痊癒後仍長期陽性。
- 內臟型發燒期通常陰性，治癒後常轉陽性。
- 培養需特殊培養基（Nicolle–Novy–MacNeal [NNM] 或雞胚培養基），陽性率約 40%。
- 血清學／免疫學檢查：間接免疫螢光、ELISA、immunoprecipitation、isoenzyme electrophoresis；血清學最適用於內臟型、偶用於黏膜皮膚型，但因交叉反應（如 Chagas 病抗體）而不具特異性。
- PCR 為最敏感且特異的方法，可用性漸增；PCR（heat shock protein 70、mini-exon）結合組織病理可使敏感度 >90%。
- 美國 CDC 提供 FDA 核准的即時 PCR 檢測。
鑑別診斷
- 皮膚型：持續性節肢動物咬傷反應、基底細胞癌、結核、非結核性分枝桿菌感染、皮下真菌病；其他 lymphocutaneous 型態感染見 Table 77.17。
- 黏膜皮膚型：似 paracoccidioidomycosis 與三期梅毒；中臉部潰瘍性黏膜皮膚病灶須考慮 granulomatosis with polyangiitis 與 angiocentric NK/T cell lymphoma；古柯鹼引起的鼻潰瘍亦可模擬黏膜侵犯。
- 組織學鑑別：其他有寄生巨噬細胞的感染（見 Table 77.18）；有假上皮瘤樣增生時須與鱗狀細胞癌區分。
- 瀰漫皮膚型的形態與分布可模擬漢生病 lepromatous 型；但利什曼病眉毛不受影響，病灶浸潤程度通常較輕。
治療
- 考量因素：感染取得的地區、Leishmania 物種、感染部位與嚴重度、宿主因素（免疫狀態、年齡）；須平衡療效與藥物毒性。
- 未治療的舊世界皮膚型通常於 2–4 個月（L. major）或 6–15 個月（L. tropica）消退。
- 舊世界皮膚型的全身治療適應症：(1) 免疫抑制宿主；(2) ≥5 個顯著大小的病灶（如 >1 cm）或單一病灶 ≥5 cm；(3) 區域淋巴結腫大；(4) 侵犯黏膜、臉、耳、生殖器、手指、腳趾或關節上方皮膚。
- 不符上述條件者：若病灶於 6 個月內自行癒合可觀察，或採局部治療。
- 新世界皮膚型：L. mexicana 造成者 >75% 於 3 個月內消退；L. braziliensis 與 L. panamensis 自然癒合率分別 <10% 與 35%。故懷疑 L. braziliensis complex 感染時應全身治療，以加速癒合、減少疤痕（尤其美觀敏感部位），並預防播散、復發或發展為黏膜／瀰漫型疾病。
- 皮膚型與黏膜皮膚型／黏膜型的第一線全身治療：注射用五價銻劑 (pentavalent antimonials) 與 miltefosine。Miltefosine 毒性較低，但成本可能限制使用。
- 內臟型首選：liposomal amphotericin B。
- 難治型黏膜皮膚型可在銻劑外加口服 pentoxifylline（PAHO 列為替代治療），惟 RCT 未一致顯示益處。
- 其他（併用他藥）具部分療效者：thermotherapy、cryotherapy、photodynamic therapy、allopurinol。
- 目前尚無能完全預防感染的藥物或疫苗。最佳保護為避免沙蠅叮咬與消除動物保蟲宿主：使用含 DEET 的驅蟲劑、蚊帳、permethrin 處理過的衣物、睡在低風險處；清晨與傍晚被咬風險最高。
圖 83-4：皮膚型利什曼病的多樣表現。A、B 為邊緣捲起 (A) 與中央結痂 (A、B) 的潰瘍性斑塊；C 為邊緣半透明含微血管擴張、中央有疤痕的斑塊；D 為新世界耳部皮膚型利什曼病 (chiclero ulcer)。皮膚型利什曼病有時被誤診為基底細胞癌。
表 83-6：利什曼病的治療建議。藥物、劑量與療程取決於地理區、Leishmania 物種、病灶位置與嚴重度（數目、大小）及宿主因素。CDC、WHO、PAHO 為最新資訊來源。Sodium stibogluconate 未獲 FDA 核准但可由 CDC 取得；meglumine antimonate 與 paromomycin 在美國不易取得。喉／咽部疾病病人通常需住院監測與預防性皮質類固醇。