「L」群：Langerhans 相關組織細胞增生症（“L” Group: Langerhans-Related Histiocytoses）
一、Langerhans 細胞組織細胞增生症（Langerhans Cell Histiocytosis, LCH）
- 同義詞：class I histiocytosis、histiocytosis X。
- 歷史亞型名稱：
- 急性型 = Letterer–Siwe 病
- 慢性型 = Hand–Schüller–Christian 病
- 局限型 = 嗜伊紅性肉芽腫（eosinophilic granuloma）
- 先天自癒型 LCH（congenital self-healing reticulohistiocytosis；Hashimoto–Pritzker 病）
重點特徵
- Langerhans 細胞（CD1a+/CD207+ 骨髓源樹突細胞）的單株性增殖（clonal proliferation）。
- 體細胞功能增益突變，最常見 BRAF V600E，導致 MAPK 路徑活化；因此 ERK 磷酸化（pERK）為恆定表現。
- 組織病理診斷可藉免疫組化（如 anti-VE1 抗體）與 DNA 定序偵測突變輔助。
- 全身表現包括溶骨性骨病灶（osteolytic bone lesions）與尿液尿崩症（diabetes insipidus）。
- 標靶治療為選擇性 BRAF 抑制劑（如 vemurafenib）和／或 MEK 抑制劑。
定義
- Langerhans 細胞（CD1a+/CD207+ 樹突細胞）在多種器官累積的單株性增殖性疾病；臨床表現與預後範圍極廣，從局限自癒到全身致命皆有。
歷史
- Letterer–Siwe 病、Hand–Schüller–Christian 病、嗜伊紅性肉芽腫皆於二十世紀初描述。
- 1953 年 Lichtenstein 將三者統合為「histiocytosis X」。
- 20 年後 Hashimoto 與 Pritzker 描述先天自癒性網狀組織細胞增生症。
- 1987 年 Histiocyte Society 寫作小組重新歸類為「Langerhans cell histiocytoses」。
流行病學
- 全球分布，最常見於 1–3 歲兒童，但任何年齡皆可發生。
- 常引用之年發生率：兒童至少 5 例／百萬人；成人約為兒童的 1/3 以下。
- 男童較多，男：女約 2:1；成人則可能略偏女性。
- 部分為家族性：一研究中 5 對同卵雙胞胎有 4 對同時發病，3 對異卵雙胞胎中有 1 對。
機轉原理
- 2010 年發現 55%–60% LCH 檢體帶有 BRAF V600E 突變，支持其為單株性新生物；CD1a+ 組織細胞的單株性已被一致證實。
- 高風險患者的骨髓 CD34+ 造血前驅細胞及循環 CD11c+/CD14+ 單核細胞亦可測到 BRAF V600E → 現視為骨髓性新生物（myeloid neoplasm）。
- BRAF V600E 在多系統（multisystem）LCH 較單一部位疾病更常見。
- MAPK 路徑其他 kinase（如 MAP2K1/MEK1）與膜受體突變亦已陸續發現，終點皆為 ERK 磷酸化。
- BRAF 與 MEK1 突變互斥；wild-type BRAF 的 LCH 患者約 50% 有 MEK1 突變。
臨床表現
- 疾病範圍：單一部位／單一系統（S-S）→ 多發病灶 → 多系統（M-S）Letterer–Siwe 型。
- M-S 型幾乎都在 2 歲前發病，常見於 1 歲以下。
- 皮膚（多數患者受累）：1–2 mm 粉紅至膚色或紫斑性小丘疹、膿疱和／或水疱，分布於頭皮、頸部屈曲面、腋下、會陰與軀幹。
- 少數病灶類似傳染性軟疣（mollusca contagiosa）。
- 常見鱗屑、結痂與續發膿瘡化（impetiginization）；亦常見瘀點與紫斑。
- 病灶傾向融合並轉為壓痛，尤其在間擦部位（intertriginous zones）出現裂隙時。
- 可有掌足與指甲侵犯，亦可有軟組織結節。
- 深色皮膚者病灶可呈相對脫色（hypopigmented）。
- 最常被誤認為皮脂性皮膚炎（seborrheic dermatitis）、各型尿布皮膚炎／間擦疹，或（有癢感時）蟲咬（含疥瘡）。
- 內臟：病程中許多器官可被單株 LCH 細胞浸潤，但只有影響器官關鍵功能時才有預後意義。肺、肝、淋巴結、骨骼常見受累。
- 溶骨性骨病灶會痛，通常多發，最常侵犯顱骨。
- 造血系統偶爾受累；血小板低下與貧血預示不良預後。
先天自癒型 LCH（Hashimoto–Pritzker 病）
- 出生時已存在或生後數日內出現。
- 水疱和／或膿疱（可被誤認為水痘），以及紅棕色結痂性丘疹結節、常有中央壞死。
- 部分新生兒呈「blueberry muffin baby」表現。
- 罕見僅單一新生兒結節，稱 Langerhans cell histiocytoma。
- 通常良性自行消退；但因與其他 LCH 亞型相關，預後判斷宜保守，建議長期追蹤。
尿崩症＋骨病灶＋眼球突出三聯（原 Hand–Schüller–Christian 病）
- 典型於 2–6 歲開始，病程慢性進展，常不具完整三聯。
- 約 30% 出現皮膚或黏膜病灶；早期類似 M-S 型，較舊病灶可轉為黃色瘤樣（xanthomatous）。
- 口腔與生殖器可出現潰瘍性結節；牙齦病灶可導致牙齒早期脫落。
- 至少 80% 出現骨病灶，以顱骨為主。
- 慢性中耳炎（chronic otitis media）在此型及所有 LCH 型都常見。
- 約 30% 因後腦下垂體（posterior pituitary）被浸潤而發生尿崩症，顱骨受累者更常見。
局限型（原嗜伊紅性肉芽腫）
- 多見於較大兒童，男 > 女。
- 最常侵犯顱骨，也可發生於肋骨、脊椎、骨盆、肩胛骨與長骨。
- 首發徵象可為自發性骨折或中耳炎；皮膚與黏膜病灶罕見。
成人 LCH
- 罕見；最常受累部位為皮膚、肺、骨。
- 亦可發生尿崩症，同兒童，顱骨受累時風險較高。
- 嚴重多系統疾病在成人罕見；但骨與骨外部位同時受累時可呈進展性。
- 肺部受累可為孤立或多系統之一部分，偏好吸菸男性。
與惡性疾病的關聯
- 治療相關：曾接受化療／放療的 LCH 患者發生急性白血病與實體腫瘤；少數在放療區域內出現皮膚或實體腫瘤（如基底細胞癌、骨肉瘤）。
- 原發相關：LCH 在血液惡性疾病（急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性骨髓單核細胞白血病、T 與 B 細胞淋巴瘤）患者中發生率似增加；可先於、同時或後於 LCH 診斷出現。部分病例已證實 LCH 與血液惡性疾病為單株相關，提示源自共同的新生物幹細胞。
病理
- 典型丘疹：乳突層真皮內新生物細胞增殖；細胞中等大小、直徑 10–15 microns，具腎形（reniform）細胞核與粉紅色、非黃色瘤性（非泡沫狀）細胞質。
- 常混有嗜伊紅性球、淋巴球與紅血球。
- 常見表皮趨向性（epidermotropism），造成海綿樣（spongiform）型態與局部角化不全。
- 先天自癒型 LCH（含 LC histiocytoma）的結節性病灶：無表皮趨向性，真皮浸潤可延伸至深層真皮；部分組織細胞細胞質豐富嗜伊紅，並與 LCH 細胞及巨細胞混雜。
- 免疫表型：CD1a+、CD207+（Langerin+）；CD207 為 Birbeck 顆粒的主要蛋白。CD68 常陽性；CD163（巨噬／單核細胞標記）與 FXIIIa 陰性。
- 電子顯微鏡可見 Birbeck 顆粒（棒狀或球拍狀細胞質結構，為 Langerhans 細胞與 LCH 細胞之病理特徵），但已不再常規執行。
- 分子分析：高達 60% 病例帶單株 BRAF V600E；VE1 突變專一性抗體可偵測。pERK 表現與 cyclin D1 核染色恆為陽性，與 BRAF V600E 狀態無關（因其他突變亦可活化 MAPK）。
鑑別診斷
- 臨床鑑別極廣：皮脂性皮膚炎、各型尿布皮膚炎／間擦疹、蟲咬（含疥瘡）、白血病、B 與 T 細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤（骨病灶）、斑點丘疹型皮膚肥大細胞增生症（maculopapular cutaneous mastocytosis）、非 Langerhans 細胞組織細胞增生症。
- 確診靠 CD1a 與 CD207 免疫染色皆陽性。
- 注意：蟲咬反應（含疥瘡）偶可見緻密真皮 CD1a+ 樹突細胞浸潤而誤診，但這些細胞不表現 CD207。
治療
- 所有確診者應評估血液、肺、肝脾、腎與骨骼系統以判定範圍。
- 依年齡與範圍決定：部分不需特定治療，部分需全身治療。
- 全身治療：corticosteroids、vinblastine、cladribine 和／或 interferon alpha-2a；以及標靶治療（選擇性 BRAF 與 MEK 抑制劑）。
- 輕度單一系統皮膚疾病（若需治療）：外用 corticosteroids、抗微生物劑、mechlorethamine（nitrogen mustard）、imiquimod，以及光療（narrowband UVB、PUVA）——病例系列報告有效。
- 較廣泛皮膚疾病（依個案報告）：thalidomide、azathioprine 或 methotrexate。
- 頑固型：cladribine、cytarabine，以及自體造血幹細胞移植。
- 標靶治療：選擇性 BRAF 與 MEK 抑制劑徹底改變了侵犯性、抗藥性疾病的治療策略；但使用期間等細節仍有爭議。
預後
- 差異極大。侵犯「風險器官（risk organs）」——造血系統、肝、肺和／或脾——會大幅提高疾病相關死亡率。
- 單一系統疾病，或未侵犯風險器官的多系統疾病，死亡率極低（後者 <5%）。
- 對初始全身治療的反應為重要預後指標。
- 高風險 LCH 患者的 CD34+ 造血前驅細胞帶 BRAF V600E；低風險者突變僅限於病灶 CD207+（Langerin+）樹突細胞。
二、未定型細胞組織細胞增生症（Indeterminate Cell Histiocytosis, ICH）
重點特徵
- 目前歸於 L 群（Langerhans 相關），因幾乎所有患者都有 BRAF V600E 突變。
- 發生於成人與兒童，有泛發型與孤立型兩種變異型。
- 細胞呈樹突細胞表型：CD1a+、S100+、CD207−。
- 主要為皮膚疾病，但偶有內臟侵犯與伴隨的血液惡性疾病。
定義
- 極罕見的增殖性疾病，其組織細胞同時具有 LCH 與非 LCH 的免疫表型特徵；分孤立型與泛發型。
歷史
- 未定型細胞於 1963 年被描述；1985 年 Wood 等人首次報告可辨識為 ICH 的病人。
- 迄今文獻約 60 例。因病理細胞 CD1a 陽性（但不表現 CD207），被認為與 LCH 密切相關。
流行病學
- 極罕見，無明顯性別差異；任何年齡（嬰兒至成人）皆可發生，亦有先天型報告。
機轉原理
- 多數帶 BRAF V600E 功能增益突變。
- 亦曾報告涉及 NCOA2（nuclear receptor co-activator 2）與 ETV3（Ets variant 3）的轉位。
臨床表現
- 多數侵犯軀幹與四肢；亦可見於生殖器、頭頸部（含眼瞼與耳）。
- 泛發型：皮膚病灶通常始於堅實的紅至棕色丘疹或結節。
- 孤立型：單一、常較軟的紅斑性結節，直徑通常約 1 cm。
- 可潰瘍；病灶老化後轉為棕至黃色。
- 病程多變：部分部分或完全消退（可時好時壞），部分則進展。
- 黏膜侵犯罕見，但曾報告角膜與結膜病灶。
- 患者通常健康狀況良好，但偶可有內臟侵犯與死亡，故需定期評估。曾有嬰兒發生侵犯性 ICH 而致死（先發於骨，後擴散至內臟與皮膚）。
- 數例伴隨血液惡性疾病：肥大細胞白血病、急性骨髓性白血病、低度惡性 B 細胞淋巴瘤。
病理
- 多為單型性（monomorphous）組織細胞浸潤，界線清楚或較瀰漫散布於真皮。
- 表皮趨向性較 LCH 少見。
- 組織細胞常呈嗜氧細胞樣（oncocytic）外觀，偶有紡錘狀、扇貝狀（scalloped）或空泡化變異；可見 Touton 巨細胞。
- 淋巴球常見，偶見嗜伊紅性球。
- 免疫表型：CD68+、CD1a+、CD207−；S100 可陽性或陰性，故此標記助益較低。
鑑別診斷
- 皮膚病灶外觀不具獨特性：類似分布的丘疹可見於泛發性噴發性組織細胞瘤（generalized eruptive histiocytoma）、幼年型黃色肉芽腫（juvenile xanthogranuloma）、先天自癒型 LCH。
- 病灶限於頭頸部時應考慮良性頭部組織細胞增生症（benign cephalic histiocytosis）。
- 其他：噴發性汗管瘤（eruptive syringomas）、斑點丘疹型皮膚肥大細胞增生症、淋巴瘤樣丘疹症（lymphomatoid papulosis）。
- 確診需證實 CD1a+、CD207− 表型。
治療
- 病灶無症狀且 ICH 常自限或不進展，皮膚病灶通常不需治療。
- 單一病灶可手術切除。
- 廣泛、外觀損毀性皮膚疾病曾用全身化療：vinblastine、2-chlorodeoxyadenosine、cyclophosphamide 和／或 etoposide。
- 亦有 thalidomide、isotretinoin、methotrexate、NB-UVB、PUVA 或全皮膚電子束治療（total skin electron beam therapy）之報告。
- 如同 LCH，可考慮選擇性 BRAF 與 MEK 抑制劑。
- 因可發生內臟侵犯與白血病，建議所有患者長期追蹤。
三、Erdheim–Chester 病（Erdheim–Chester Disease, ECD）
重點特徵
- 嚴重型組織細胞增生症，通常侵犯成人。
- 如同 LCH，>50% 患者有 BRAF V600E 功能增益突變；其他活化 MAPK 路徑的基因突變（如 MAP2K1/MEK1）亦會出現。
- 約 25% 患者有皮膚病灶，並伴隨長骨對稱性骨幹（diaphyseal）與骨骺端（metaphyseal）骨硬化，以及主動脈周圍、腹膜後與腎周圍纖維化。
- 組織學為真皮組織細胞浸潤。
- 治療主要為選擇性 BRAF 抑制劑（如 vemurafenib）和／或 MEK 抑制劑（如 cobimetinib）。
定義
- 有內臟侵犯的嚴重型組織細胞增生症，特徵為組織內黃色瘤性（xanthomatous）或黃色肉芽腫性（xanthogranulomatous）浸潤；歸類於 L 群。
歷史
- 1930 年由美國醫師 Dr. William Chester 在維也納病理學家 Dr. Jakob Erdheim 門下做博士後研究時首度描述。
- 原視為來源不明的侵犯性組織細胞增生症；現視為單株性造血疾病，幾乎所有患者具 BRAF V600E 或其他活化 RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）路徑的基因突變。更罕見者為 PI3K-AKT 路徑活化。
流行病學
- 確切發生率未知；雖被視為極罕見，發生率似逐漸上升。
- 發生於成年期（平均年齡 = 55 歲），兒童為例外個案。
機轉原理
- 原歸類為非 Langerhans 細胞組織細胞增生症；因 ~55%–60% 患者測得 BRAF V600E 而與 LCH 同列 L 群。
- 其他活化 MAPK 路徑的基因突變：NRAS、KRAS、MAP2K1/MEK1、ALK。
- 近 20% ECD 患者同時具 LCH 特徵，有時同一切片內同時見到兩種細胞浸潤（mixed histiocytosis），進一步支持二者同群。
臨床表現
- **顏面鼻竇骨硬化（facial sinus osteosclerosis）**具提示性，常無症狀而由 CT／MRI 偶然發現。
- 長骨雙側高代謝與骨硬化性骨骺端–骨幹侵犯高度提示 ECD，通常伴骨痛。
- 普通 X 光（骨骼掃描 skeletal survey）可能偵測不到；全身低劑量 CT、MRI、骨骼閃爍掃描（bone scan）或 F-FDG PET 更敏感。
- 尿崩症可為初始表現。
- 呼吸道症狀；CT／MRI 可見胸膜、心包（及腹膜）增厚。
- 約半數有主動脈周圍纖維化，影像上稱「coated aorta」。
- 腹膜後纖維化為 ECD 的標誌性徵象，約 60% 患者 CT 上有腎周圍纖維化（「hairy kidney」）。
- 皮膚（25% 患者）：典型為雙側對稱、眼周類黃斑瘤（xanthelasma-like）病灶；多發黃色丘疹或斑塊偏好上眼瞼內側，可比其他症狀早數年出現。
- 亦可在軀幹、四肢、頭頸部出現黃至棕色斑塊與丘疹結節；黏膜侵犯罕見。
- 近期描述的表現：脂膜炎樣（panniculitis-like）結節與環狀肉芽腫樣（granuloma annulare-like）病灶。
病理
- 真皮內肉芽腫性浸潤，含泡沫狀組織細胞（foamy histiocytes）、少數多核組織細胞或 Touton 巨細胞、淋巴球，偶見漿細胞與嗜伊紅性球；纖維化可明顯。
- 組織細胞表現 CD68、CD163，局部表現 FXIIIa；CD1a 與 CD207 陰性。
- pERK 因 MAPK 路徑活化而恆為陽性；VE1 突變專一性抗體在 ~55%–60% 病例陽性。
鑑別診斷
- 主要為黃斑瘤（xanthelasma）與壞死性黃色肉芽腫（necrobiotic xanthogranuloma）的眼周黃色斑塊。
- 侵犯軀幹與四肢時，需考慮其他組織細胞增生症或肉芽腫性疾病。
- 20%–30% 患者可發生伴隨的骨髓性惡性疾病；近半數測得單株造血（clonal hematopoiesis），骨髓最常突變的基因為 TET2、ASXL1、DNMT3A、NRAS。
治療
- 帶 BRAF V600E 者：選擇性 BRAF 抑制劑如 vemurafenib 有效。
- 帶其他活化 MAPK 路徑突變者：MEK 抑制劑（如 cobimetinib）非常有效。
- 因此確定患者的突變狀態很重要。
圖 91-1：Langerhans 細胞組織細胞增生症的臨床譜——A 頭皮受累（易誤診為皮脂性皮膚炎，但丘疹較分明且有結痂）；B 腹股溝皺褶粉紅薄斑塊伴裂隙；C 進展期丘疹融合成大斑塊並有明顯腹股溝淋巴腺腫；D 中央凹陷、類似傳染性軟疣的丘疹；E 瘀點與紫斑性丘疹是診斷線索；F 成人腹股溝受累與嬰兒相似；G 嬰兒頭皮皮下結節侵犯顱骨，為多系統 LCH 的初始表現；H 深色皮膚者丘疹可呈脫色；I 唇黏膜糜爛性紅斑斑塊。
表 91-2：各種組織細胞增生症的抗原標記（提供典型結果，個別病例可能不同）。