皮膚型克隆氏病 (Cutaneous Crohn Disease)
- 變異型：連續性 (contiguous) 克隆氏病、遠處／非連續性（「轉移性 metastatic」）克隆氏病。
重點特徵
- 紅斑性斑塊、淋巴水腫與刀切狀 (knife-like) 潰瘍，最常發生於肛門生殖器區。
- 與腸道克隆氏病不連續的皮膚非壞死性肉芽腫病灶被稱為「轉移性 (metastatic)」。
- 約 20% 有皮膚病灶的病人先前並無腸胃道克隆氏病的診斷。
歷史
- 克隆氏病 1932 年首度被描述，特徵為腸道的分段性肉芽腫性發炎，並常同時累及皮膚組織。
- 1965 年首度描述皮膚受累。
流行病學
- 克隆氏病通常在人生第二至第四個十年開始。
- 黏膜皮膚所見發生於 20%–45% 的病人，可細分為：
- 特異性病灶：遠處／非連續性皮膚（「轉移性」）克隆氏病、連續性肛門周圍克隆氏病、口腔克隆氏病；
- 非特異性或反應性皮膚疾病：如結節性紅斑、Sweet 症候群、壞疽性膿皮症；
- 吸收不良次發的營養性皮膚變化；
- 治療相關的副作用。
- 皮膚型克隆氏病相對罕見：文獻迄今報告 <300 例，兒童 <100 例。
- 三分之二病人為女性，平均發病年齡 35 歲。
- 約 20% 報告病例的皮膚疾病早於腸道克隆氏病診斷 3 個月至 8 年。
致病機轉
- 皮膚型克隆氏病與腸道克隆氏病並存或先於其出現，反映此為多系統疾病。
- 數個基因異常與克隆氏病相關，可導致對某些共生腸道細菌的 T 細胞反應過度以及微生物清除缺陷（含黏膜屏障破損後或腸道菌相平衡改變 dysbiosis 後）。
- 這些基因的蛋白產物有多種功能，含調節 NF-κB 功能（如 NOD2 [CARD15]）與自噬作用（ATG16L1、IRGM）。
- 帶有 TRAF3IP2（一個乾癬易感基因）變異型的病人可能有較高的皮膚受累風險。
- 與乾癬相似，克隆氏病主要為 Th1 與 Th17 媒介的疾病，受累組織內 IL-23 與 IL-17 濃度升高。
臨床特徵
- 可為生殖器或生殖器外；生殖器受累見於約三分之二的兒童與二分之一的成人。
- 陰唇、陰莖或陰囊的紅斑與／或淋巴水腫是常見的表現徵象，可相當劇烈。
- 位於體褶內（腹股溝褶、肛門周圍區、腋下）或累及口腔黏膜的線狀或「刀切狀」潰瘍相對特異於黏膜皮膚克隆氏病。
肛門周圍受累
- 可延伸至相鄰的會陰、臀部或腹部，含瘻管道 (sinus tracts)、裂隙、潰瘍與植物狀斑塊。
- 這些所見發生於約三分之一的腸道克隆氏病病人。
- 肛門周圍皮贅 (skin tags) 一般認為次發於淋巴水腫，見於高達 40% 的病人；如其他淋巴水腫部位，亦可存在肉芽腫性發炎。
- 腹部手術部位（剖腹術、結腸造口、迴腸造口）亦可發生肉芽腫性發炎；語義上這類歸為「連續性」而非非連續性（「轉移性」）克隆氏病。
口腔病灶
- 發生於 5%–20% 的克隆氏病病人。
- 可含頰黏膜的鵝卵石狀 (cobblestoning)、牙齦微小結節、牙齦增生、類阿弗他潰瘍、線狀刀切狀潰瘍、植物性膿性口炎 (pyostomatitis vegetans)、口角炎與潰瘍、次發性口臉部肉芽腫症、瀰漫性口腔腫脹，或下唇的硬化裂隙。
- 組織學上，90% 與克隆氏病相關的口腔病灶含肉芽腫。
非生殖器疾病
- 以暗紅斑塊表現，常繼而發展出邊緣被掘空 (undermined edges) 的潰瘍、引流性瘻管與竇道，以及疤痕。
- 分布：下肢與足底 (40%)、腹部與軀幹 (25%)、上肢與手掌 (15%)、臉與唇 (10%)、屈曲部位 (8%)、全身分布 (4%)。
其他反應性皮膚表現
- 皮膚動脈炎（皮膚型多發性動脈炎）、結節性紅斑、多形性紅斑、手指杵狀變、皮膚小血管血管炎、後天性表皮鬆解症 (epidermolysis bullosa acquisita)、白斑、手掌紅斑、對外傷的膿皰反應 (pathergy)、Sweet 症候群、壞疽性膿皮症。
- 嚴重克隆氏病病人可因鋅缺乏而出現類腸病性肢端皮膚炎 (acrodermatitis enteropathica-like) 症候群。
與腸道疾病的相關性
- 依一大型回溯性系列，皮膚受累可能指示為結腸而非迴腸受累。
- 黏膜皮膚疾病活動度與腸胃道受累程度之間並無一致的相關性。
- 但糞便 calprotectin 濃度可反映腸道發炎的程度。
病理
- 皮膚與口腔病灶皆在淺層與深層真皮見小型、結節狀、非壞死性、上皮樣肉芽腫伴周圍淋巴球，有時延伸入皮下脂肪。
- 有少數散布的 Langhans 型多核巨細胞與稀疏的血管周淋巴組織細胞浸潤；上方可有潰瘍。
- 值得注意：苔癬樣加肉芽腫性發炎，再加上肉芽腫性血管周炎 (granulomatous perivasculitis) 的組合可作為組織病理線索。
- 肛門周圍竇道與瘻管的管壁有類似的肉芽腫性發炎。
- 但肉芽腫病灶可能很細微，需多個切片才能辨識，亦可能需臨床病理對照與額外切片。
鑑別診斷
臨床
- 其他肉芽腫性疾病：皮膚肉樣瘤病、結核菌屬感染、深部真菌感染、異物反應。
- 其他感染如放線菌症或蜂窩性組織炎可模擬本病。
- 潰瘍性病灶可能被誤診為壞疽性膿皮症。
- 生殖器腫脹與潰瘍時須考慮腹股溝肉芽腫 (granuloma inguinale)、血吸蟲症 (schistosomiasis)、化膿性汗腺炎、阻塞造成的慢性淋巴水腫。
組織病理
- 組織病理可與其他有結核樣特徵的肉芽腫性疾病無法區分，含尋常性狼瘡 (lupus vulgaris)；後者結核結節內的中央壞死是有用的區分線索。
- 與肉樣瘤病區分亦具挑戰，但克隆氏病通常有較緻密的淋巴球聚集與肉芽腫性血管周炎，以及上述特徵。
- 組織學鑑別亦應考慮異物肉芽腫與感染性肉芽腫：應做抗酸菌與真菌的特殊染色，且所有皮膚切片都應以偏光鏡檢查尋找異物。
- 壞疽性膿皮症與皮膚型克隆氏病臨床與組織病理特徵有時重疊（兩者皆可有嗜中性球發炎），但壞疽性膿皮症無肉芽腫。
治療
- 皮膚型克隆氏病傾向慢性，其嚴重度不一定與病人腸道疾病的活動度相關。
- 局限性疾病：外用或病灶內類固醇與／或外用 calcineurin 抑制劑。
- 口服 metronidazole (250 mg TID for at least 4 months) 可為有效治療。
- 較廣泛疾病：系統性藥物含類固醇、sulfasalazine、azathioprine、6-mercaptopurine、thalidomide 可帶來改善。
- 針對潛在免疫病理機轉，TNF 抑制劑（infliximab、adalimumab）與 ustekinumab 曾報告可改善皮膚疾病。
- IL-17 抑制劑曾報告會加重克隆氏病。
- 病灶手術切除常因傷口裂開與疾病復發而複雜化，但對頑固性疾病可考慮。
圖 93-17：黏膜皮膚克隆氏病——外陰與肛門周圍紅斑與硬化；陰莖前皮與陰囊明顯淋巴水腫；發炎與淋巴水腫致陰莖沿長軸扭轉（「薩克斯風陰莖 saxophone penis」）；肛門周圍皮贅與硬化斑塊；伴引流性竇道的陰阜與大小陰唇堅實紅斑塊；類似大型阿弗他潰瘍的口內潰瘍；下顎伴引流竇道的潰瘍性紅斑塊；肉芽腫性發炎造成的下唇不對稱腫大。